Comprimido farmacéutico de liberación inmediata que se puede obtener por la producción en una prensa de capasy que comprende unos segmentos dispuestos verticalmente en el que los segmentos que contienen fármaco estánseparados por un segmento interior que carece de una cantidad farmacológicamente eficaz de fármaco y cuya alturaes lo bastante grande para permitir que dicho segmento interno sirva como zona de rotura,

conteniendo dichocomprimido un fármaco o fármacos, en el que:

(a) dicho comprimido incluye por lo menos un segmento creado a partir de una granulación inactiva y todos lossegmentos que contienen una dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco o un fármaco contienen el mismofármaco o la combinación de fármacos en la misma proporción; o,

(b) dicho comprimido incluye: (i) un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos; (ii) un tercer segmentoque contiene un fármaco o una pluralidad de fármacos que es/son diferente(s) del fármaco o fármacos en dichoprimer segmento, y (iii) un segundo segmento que está interpuesto entre dichos primer y tercer segmentos y quepresenta una cantidad indetectable de, o bien una cantidad farmacológicamente ineficaz de, cualquier fármacopresente en dicho comprimido; y (iv) la compatibilidad física y química entre dichos primer y tercer segmentos; o,

(c) dicho comprimido incluye: (i) un primer segmento que contiene un fármaco o dos o más fármacos; (ii) un tercersegmento que contiene un fármaco o fármacos que son diferentes del fármaco o fármacos en dicho primersegmento; (iii) un segundo segmento que está interpuesto entre dicho primer y dicho tercer segmento y quepresenta una cantidad indetectable de, o una cantidad farmacológicamente ineficaz de, cualquier fármacopresente en dicho comprimido; y (iv) dicho tercer segmento presenta uno o ambos de los siguientes: una alturade por lo menos 2,5 mm o una altura eficaz de por lo menos 1,5 mm.

Comprimidos farmacéuticos que presentan un segmento relativamente inactivo.

Campo de la invención

La invención se refiere a comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata en capas que comprenden una capa que contiene un fármaco y una capa que carece de un fármaco o bien que contiene dicho fármaco como parte de una granulación diferente, tal como en una forma menos concentrada.

Antecedentes

La invención procede de la necesidad de resolver dos problemas relacionados con la industria farmacéutica. Uno de ellos es que los comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata suelen romperse, y se producen a menudo con una muesca de ayuda a la rotura, pero esta rotura del comprimido está bien documentada que adolece de muchos problemas, algunos de los cuales se esbozan a continuación. El segundo problema es que los productos farmacéuticos combinados se suelen producir en forma de mezclas homogéneas o en forma de cápsulas, de modo que un médico que receta estos productos, como por ejemplo para tratar la hipertensión arterial, se limita a ajustar la dosis de sólo una de dicha combinación.

La documentación de la importancia del primer problema se resume a continuación:

Muchos fármacos requieren ajustes de dosis, tal como la warfarina, cuyos comprimidos con muesca se rompen con frecuencia. Estos ajustes de la dosis por rotura de comprimidos por los pacientes se ha determinado que son imprecisos. Como la demuestra la exposición siguiente, durante muchos años los expertos han exigido a la industria farmacéutica mejorar la calidad de la rotura de los comprimidos, sin embargo esto no se ha optimizado hasta la invención actual.

En 1984, Stimpel et al. ("Stimpel") , describieron la precisión relativa de la rotura de varios comprimidos para el tratamiento de problemas cardiovasculares. M. Stimpel et al., "Breaking Tablets in Half." The Lancet (1984) : 1299. Aun cuando la rotura la realizó una persona diestra e ingeniosa, Stimpel observó que la rotura no era precisa, y opinó que la utilización en el mundo real por los pacientes proporcionaría resultados aún más insatisfactorios. Stimpel exigió a la industria farmacéutica mejorar la precisión de la división de los comprimidos: "Evidentemente cualquier suposición de que al partir por la mitad un comprimido no dará lugar a dosis imprecisas no es válida. Esta fuente potencial de imprecisión podría ser aún más importante en situaciones clínicas (este estudio se realizó en condiciones ideales) y la industria farmacéutica debería abordarlo, ya sea mejorando la divisibilidad (como ya se ha hecho para lopressor y logroton) o, mejor aún, comercializando una amplia gama de comprimidos sin muesca para proporcionar todas las dosis que pueden ser indicadas clínicamente".

A pesar de este descubrimiento y su declaración, y a pesar de la concesión de varias patentes relacionadas con la optimización de un modelo de ranurado y/o forma del comprimido, Rodenhuis et al., (2004) señalaron que: "Mejorar el funcionamiento de las líneas de corte puede ser un enfoque más práctico que la prohibición de esta forma galénica" (énfasis añadido) . N. Rodenhuis et al. "The rationale of scored tablets as dosage formulación". European J. of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) :305-308 (en adelante "Rodenhuis") . Rodenhuis observó que las autoridades competentes europeas comenzaron una política para desalentar la realización de muescas en los comprimidos en 1998. Este cambio de política, según Rodenhuis, probablemente relacionado con "muchos informes recientes de mal funcionamiento de las líneas de ranurado", que "muchos comprimidos con muesca son difíciles de romper, " y que "muchos comprimidos con muesca presentan uniformidad de masa insatisfactoria de las mitades subdivididas". Los autores a continuación pasan a describir aspectos útiles de los comprimidos con ranurado. Para un artículo de revista comprensivo sobre este tema, véase van Santen, E., Barends, D.M. y Frijlink, H.W. "Breacking of scored tablets: a review". European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002) :139-145.

Se describen a continuación algunos estudios actuales que demuestran la gravedad del problema.

Peek et al., (2002) , estudiaron la división de comprimidos por "pacientes de edad avanzada" de entre 50 y 79 años. Peek, B.T., Al-Achi, A., Coombs, S.J. "Accuracy of Tablet Splitting by Elderly Patients". The Journal of the American Medical Association 288 nº 4 (2002) :139-145. La rotura de comprimidos con muesca con divisores mecánicos de comprimidos sin instrucción específica llevó a una separación muy insatisfactoria de los comprimidos. Por ejemplo, 5 mg de warfarina se dividió de promedio en comprimidos de 1, 9 y 3, 1 mg. Este potente anticoagulante tiene tal margen terapéutico estrecho que se preparan dosis de 2, 2, 5, y 3 mg de comprimido. Biron et al., (1999) , demostró que 10 mg de warfarina dividen también a menudo en menos de 4, 25 o más de 5, 75 mg. Biron, C., Liczner, P., Hansel, S., Schved, JF, "Oral Anticoagulant Drugs: Do Not Cut Tablets in Quarters". Thromb. Haemost. 1201 (1999) . Además, demostraron que la pérdida de masa debida al desmenuzamiento o astillado de la rotura de los comprimidos de warfarina fue estadísticamente significativa. También demostraron que la descuartización de los comprimidos fue extremadamente imprecisa.

McDevitt et al., (1998) , descubrieron que 25 mg de comprimidos de hidroclorotiazida (HCTZ) sin muesca se dividieron a mano lo suficientemente mal que el 12, 4% se desvió más de un 20% del peso ideal. McDevitt, J.T., Gurst, A.H., Chen, Y. "Accuracy of Tablet Splitting". Pharmacotherapy 18 nº 1 (1998) :193-197. El 77% de los pacientes de la prueba afirmaron que estarían dispuestos a pagar una prima por comprimidos de 12, 5 mg de HCTZ producidos de forma individual en lugar de dividir comprimidos de 25 mg sin muesca.

Rosenberg et al., (2002) , estudiaron comprimidos divididos distribuidos por el farmacéutico. Rosenberg, J.M., Nathan, J.P., Plakogiannis, F. "Weight Variability of Pharmacist-Dispensed Split Tablets". Journal of American Pharmaceutical Association 42 nº 2 (2002) :200-205. Descubrieron que "la división del comprimido daba como resultado una frecuencia inaceptablemente alta de variación de peso". Recomendaron que "deben desarrollarse normas para asegurar la uniformidad de los comprimidos divididos".

Teng et al., (2002) , utilizando una persona capacitada en un laboratorio para dividir comprimidos, concluyeron que "la mayoría de los 11 productos farmacéuticos que probamos, cuando se evaluó su capacidad para dividirse en medios comprimidos de igual dosis, fracasó un ensayo de uniformidad de la USP (United States Pharmacopeia) interpretado libremente... La práctica de dividir comprimidos para ahorrar costes o para mejorar un régimen de dosis... no se recomienda para pacientes que utilizan fármacos con toxicidad más sustancial y curvas empinadas de eficacia de respuesta a la dosis". Teng, J., Song, C.K., Williams, R.L., Polli, J.E. "Lack of Medication Dose Uniformity in Commonly Split Tablets". Journal of American Pharmaceutical Association 42 nº 2 (2002) :195-199.

Rodenhuis informó de que el 31% de todos los comprimidos en un estudio de los Países Bajos se subdividieron antes de su toma. En los EE.UU., muchas organizaciones de seguros con "contención del gasto sanitario" fomentar la división de los comprimidos por los pacientes incluyendo comprimidos sin muesca, de forma irregular. Muchos productos farmacéuticos en los EE.UU. son sin muesca, o se suministran en forma de cápsulas a pesar de poderse elaborar en comprimidos. La presente invención proporciona unos medios para mejorar los problemas anteriores.

El segundo problema ha impedido, por ejemplo, la aceptación de los tratamientos combinados para la hipertensión arterial ("hipertensión") . Si no hubiera ninguna ventaja en los costes para un paciente en la toma de una forma galénica que comprende dos fármacos (una forma galénica de "combinación") y no dos formas galénicas que comprenden cada una un medicamento, y si los pacientes estuvieran tan dispuestos y fueran capaces de tomar dos formas galénicas como de tomar una, habría por lo tanto un inconveniente para una forma galénica combinada, debido a la inflexibilidad de tratar con las circunstancias cambiantes, tales como la presión sanguínea variable o la aparición de efectos secundarios para un fármaco. En los EE.UU. esta observación se ha propuesto muchas veces durante años, pero no obstante los tratamientos combinados para la hipertensión han demostrado ser populares en costes... [Seguir leyendo]

1. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata que se puede obtener por la producción en una prensa de capas y que comprende unos segmentos dispuestos verticalmente en el que los segmentos que contienen fármaco están separados por un segmento interior que carece de una cantidad farmacológicamente eficaz de fármaco y cuya altura es lo bastante grande para permitir que dicho segmento interno sirva como zona de rotura, conteniendo dicho comprimido un fármaco o fármacos, en el que:

(a) dicho comprimido incluye por lo menos un segmento creado a partir de una granulación inactiva y todos los segmentos que contienen una dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco o un fármaco contienen el mismo fármaco o la combinación de fármacos en la misma proporción; o,

(b) dicho comprimido incluye: (i) un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos; (ii) un tercer segmento que contiene un fármaco o una pluralidad de fármacos que es/son diferente (s) del fármaco o fármacos en dicho primer segmento, y (iii) un segundo segmento que está interpuesto entre dichos primer y tercer segmentos y que presenta una cantidad indetectable de, o bien una cantidad farmacológicamente ineficaz de, cualquier fármaco presente en dicho comprimido; y (iv) la compatibilidad física y química entre dichos primer y tercer segmentos; o,

(c) dicho comprimido incluye: (i) un primer segmento que contiene un fármaco o dos o más fármacos; (ii) un tercer segmento que contiene un fármaco o fármacos que son diferentes del fármaco o fármacos en dicho primer segmento; (iii) un segundo segmento que está interpuesto entre dicho primer y dicho tercer segmento y que presenta una cantidad indetectable de, o una cantidad farmacológicamente ineficaz de, cualquier fármaco presente en dicho comprimido; y (iv) dicho tercer segmento presenta uno o ambos de los siguientes: una altura de por lo menos 2, 5 mm o una altura eficaz de por lo menos 1, 5 mm.

2. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 1, que comprende por lo menos dos segmentos de distinta composición, con un primer segmento que contiene un fármaco en una cantidad farmacológicamente eficaz y un segundo segmento que:

(b) no presenta fármaco detectable o presenta el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento en una cantidad farmacológicamente eficaz e incluye asimismo un tercer segmento que presenta el mismo fármaco que está presente en dicho primer segmento;

(d) o bien no presenta fármaco detectable, o carece de cualquier fármaco o fármacos en una cantidad farmacológicamente eficaz, en el que dicho comprimido comprende asimismo un tercer segmento que contiene una cantidad farmacológicamente eficaz de un fármaco diferente del fármaco que está presente en dicho primer segmento y en el que dichos primer y tercer segmentos son física y químicamente compatibles;

(e) o bien no contiene fármaco detectable o bien contiene en una cantidad farmacológicamente ineficaz el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento; e incluye asimismo un tercer segmento que presenta una dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco o fármacos diferentes de dichos fármaco o fármacos que está/están presentes en dicho primer segmento, presentando dicho segundo segmento una o ambas de las siguientes: una altura de por lo menos 2, 5 mm o una altura eficaz de 1, 5 mm.

3. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, en el que dicho segundo segmento presenta una altura mayor que la altura combinada de dicho primer segmento y dicho tercer segmento.

4. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, en el que se colocan una muesca, perforaciones, marcas impresas, o gelatina o una combinación de las mismas, sobre o dentro de dicho segundo segmento y se encuentran orientados horizontalmente para guiar la rotura del comprimido a través de dicho segundo segmento predominantemente sin romper sustancialmente a través de dicho primer segmento o dicho tercer segmento.

5. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, en el que el segundo segmento contiene una combinación del fármaco en dicho primer segmento con otro fármaco o fármacos no presentes en dicho primer segmento.

6. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, en el que el segundo segmento no contiene fármaco detectable o contiene el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento en una cantidad farmacológicamente ineficaz, y en el que dicho comprimido presenta un tercer segmento que presenta el mismo fármaco que se encuentra presente en dicho primer segmento.

7. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que la concentración del fármaco en dichos primer y tercer segmentos es sustancialmente la misma.

8. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 7, en el que la cantidad de fármaco en dichos primer y tercer segmentos es sustancialmente la misma.

9. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 7, en el que dichos primer y segundo segmentos se unen en una interfaz que está provista de una marca de separación.

10. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, que no presenta en dicho segundo segmento fármaco indetectable o presenta el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento en una cantidad farmacológicamente ineficaz, conteniendo asimismo dicho comprimido un tercer segmento que presenta un fármaco diferente del fármaco que está presente en dicho primer segmento, siendo dicho tercer segmento física y químicamente compatible con dicho primer segmento.

11. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 2, que contiene una marca de separación seleccionada de entre el grupo constituido por una muesca, señales, señales impresas, una perforación

o una banda en un segundo segmento o en una interfaz entre los segmentos.

12. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, que es obtenido a partir de tres granulaciones dispuestas verticalmente que forman tres segmentos dispuestos verticalmente, un primer segmento en la parte superior, un segundo segmento en el medio y un tercer segmento en la parte inferior y que presentan una marca de separación sustancialmente horizontal colocada sustancialmente horizontalmente sobre o dentro de dicho segundo segmento.

13. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que dicho primer segmento y dicho tercer segmento son sustancialmente idénticos en composición.

14. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que dicho primer segmento y dicho tercer segmento contienen cantidades sustancialmente idénticas del mismo fármaco o fármacos, en el que la cantidad o proporción de dicho fármaco o fármacos es la misma en ambos segmentos.

15. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que dicho segundo segmento es de un color que permita la identificación visual de dicho segundo segmento aparte de dicho primer segmento.

16. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que dicho segundo segmento contiene una marca de separación.

17. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 16, en el que dicho segundo segmento contiene unas señales.

18. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 17, en el que dicho segundo segmento contiene unas señales impresas.

19. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 16, 17 o 18, en el que la rotura de dicho comprimido, cuando se guía por el color, la muesca o las señales impresas produce un pastilla que presenta una cantidad predeterminada de fármaco.

20. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6, en el que el primer segmento y el tercer segmento están compuestos esencialmente del mismo fármaco.

21. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 10, que está provisto de una marca de separación.

22. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6 o 10, en el que el segundo segmento presenta un color que permite la identificación visual de dicho segundo segmento aparte de dicho primer segmento y dicho tercer segmento.

23. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 6 o 10, en el que el segundo segmento corresponde a un segmento situado en medio del comprimido.

24. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido con núcleo forma una estructura de comprimido seleccionada de entre el grupo constituido por A-I-B-I-A, A-I-B-I-B, A-I-B-I-C, o A-B-I-C en el que A, B, C e I representan segmentos diferentes entre sí que están dispuestos verticalmente unos sobre otros y en el que A, B y C contienen un fármaco o fármacos activos e I es un segmento sin una cantidad farmacológicamente eficaz de ningún fármaco.

25. Comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 24, en el que cada uno de los segmentos A, B, C y/o I presentan un color o señales que identifican cada uno de los segmentos A, B, I y C como

segmentos diferentes.

26. Procedimiento de rotura de un comprimido farmacéutico de liberación inmediata según la reivindicación 11 o 16,

que comprende romper dicho comprimido en dicha marca de separación. 5

27. Comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dichos fármaco o fármacos es o son farmacológicamente eficaces en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas, diabetes, trastornos de la tiroides, dolor o trastornos trombóticos.

28. Dosis parcial de un fármaco contenido en un comprimido farmacéutico según la reivindicación 11, o 16, obtenido a partir de la rotura de dicho comprimido farmacéutico en dicha marca de separación para formar dos o más pastillas para la administración de por lo menos una de dichas pastillas a un paciente.