Comprimidos farmacéuticos ranurados que comprenden una pluralidad de segmentos.

Un comprimido farmacéutico sometido a compresión de liberación inmediata que tiene

(i) un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos y también que tiene una ranura y

(ii) un segundo segmento,

en el que:

a) dicho segundo segmento bien no tiene una cantidad detectable de un fármaco o bien una cantidad farmacológicamente ineficaz de un fármaco y dicho comprimido consiste en dicho primer segmento y dicho segundo segmento, y

b) dicha ranura de dicho primer segmento se extiende al menos un 70 % de la distancia a partir de una superficie de dicho primer segmento, hacia una interfaz entre dichos segmentos primero y segundo, estando dicha superficie en un plano que se extiende sobre dicha ranura, midiéndose dicha distancia a lo largo de una línea que está ubicada en la distancia más corta desde dicho plano hasta la superficie de dicho primer segmento que representa la interfaz entre dichos segmentos primero y segundo,

donde el comprimido farmacéutico sometido a compresión de liberación inmediata se puede obtener por medio de compresión aplicada en un troquel en una máquina automatizada de formación de comprimidos por medio de

• introducir un granulado que contiene un fármaco activo en el interior del troquel que tiene un punzón inferior estampado, de manera que dicho granulado forme una primera capa no dividida indentada desde debajo de dicha estampación;

• apretar;

• introducir un granulado activo en el interior del troquel y opcionalmente pre-comprimir; y

• formar el comprimido por medio de compresión final de fuerza completa empujando la primera capa inferior casi hasta el nivel del aspecto más superior de la estampación, de manera que se produce una ranura profunda y tiene lugar la ruptura del comprimido sustancialmente a través del segmento segundo inactivo.

Comprimidos farmacéuticos ranurados que comprenden una pluralidad de segmentos

Campo de la invención La presente invención se refiere a comprimidos farmacéuticos de liberación inmediata, estratificados que preferentemente contienen un segmento profundamente ranurado que linda con un segmento farmacológicamente activo.

Antecedentes de la invención El documento CH 648 754 describe un comprimido farmacéutico estratificado de liberación prolongada que contiene un segmento ranurado.

El ranurado de los comprimidos farmacéuticos se conoce bien. El ranurado de los comprimidos farmacéuticos producido en forma estratificada también se conoce bien, pero se ha empleado de forma menos extensiva. El ranurado de los comprimidos no ha excedido 1 mm de profundidad. Aunque la ruptura imprecisa de comprimidos ranurados es un problema bien conocido, no se ha prestado atención a la solución de este problema por medio de la creación de comprimidos segmentados (por ejemplo, estratificados) en una prensa de comprimidos con un segmento que proporcione parte o la mayoría de dicha región de ruptura cuando se rompe el comprimido, y en igualdad de condiciones, proporcione soporte para la parte del comprimido con la ranura profunda. El alcance del problema con la ruptura del comprimido se puede resumir, en parte, como se muestra a continuación: muchos fármacos requieren ajustes de dosificación, tales como varfarina, cuyos comprimidos ranurados se rompen con frecuencia. Se ha determinado que estos ajustes de dosificación a través de la ruptura del comprimido por parte del paciente son imprecisos. Como se demuestra en la siguiente discusión, durante muchos años, los expertos ha demandado a la industria farmacéutica la mejora de la calidad de la ruptura de los comprimidos, que todavía no ha sido optimizada hasta la presente invención.

En 1984, Stimpel y col. ("Stimpel") describieron la precisión relativa de ruptura de varios comprimidos para el tratamiento de problemas cardiovasculares. M. Stimpel y col., "Breaking Tablets in Half". The Lancet (1984) : 1299. Aunque se llevó a cabo la ruptura por parte de una persona hábil y sofisticada, Stimpel descubrió que la ruptura no fue precisa, y opinó que uso real global por parte de los pacientes proporcionaría resultados aún más insatisfactorios. Stimpel demandó a la industria farmacéutica una mejora de la precisión en la división de los comprimidos: "Claramente cualquier suposición de que la división en dos mitades de un comprimido no conduce a dosis imprecisas es inválida. Esta fuente potencial de imprecisión podría ser incluso más significativa en situaciones clínicas (nuestro estudio se ha llevado a cabo en condiciones ideales) y la industria farmacéutica debería afrontarlo, bien mejorando la capacidad de división (como ya ha lo hecho para lopressor y logroton) o, incluso mejor, comercializando una gama más amplia de comprimidos no ranurados para proporcionar todas las dosis que se podrían indicar desde el punto de vista clínico".

A pesar de ese descubrimiento y afirmación, y a pesar de la emisión por parte de varios pacientes con respecto a la optimización de un patrón de ranurado y/o forma del comprimido, Rodenhius y col. (2004) apreciaron que: " La mejora del funcionamiento de la líneas de la ranura puede ser un enfoque más práctico que la prohibición de esta forma de dosificación". N. Rodenhius y col. (añadieron con énfasis) , "The rationale of scored tablets as dosage form". European J. of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) : 305-308 (en lo sucesivo "Rodenhius") . Rodhenhius observó que las autoridades reguladoras europeas comenzaron una política para desaconsejar el ranurado de comprimidos en 1998. Este cambio de política, de acuerdo con Rodenhius, probablemente estaba relacionado con "muchos informes recientes sobre el mal funcionamiento de las líneas de ranura", "que" muchos comprimidos ranurados son difíciles de romper, y "que" muchos comprimidos ranurados muestran una uniformidad de masa insatisfactoria de las mitades subdivididas. Posteriormente, los autores pasan a describir aspectos útiles del ranurado de comprimidos. Para un artículo de revisión exhaustiva en esta materia, véase van Santen, E., Barends, D.M. y Frijlink, H.W. "Breaking of socred tablets: a review." European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002) : 139-145.

Algunos estudios actuales que demuestran la gravedad del problema se describen a continuación.

Peek y col. (2002) , estudiaron la división de comprimidos por parte de "pacientes de edad avanzada" de edades 5079 años. Peek, B.T., Al-Achi, A., Coombs, S. J. "Accuracy of Tablet Splitting Elderly Patients". The Journal of the American Medical Association 288 Nº 4 (2002) : 139-145. La ruptura de comprimidos ranurados con dispositivos mecánicos de división de comprimidos sin instrucción específica condujo a la separación de comprimidos altamente insatisfactoria. Por ejemplo, se dividió varfarina 5 mg, de media, para dar lugar a comprimidos de 1, 0 y 3, 1 mg. Este potente anticoagulante tiene un intervalo terapéutico tal que se fabrican dosis de comprimidos de 2, 2, 5 y 3 mg. Biron y col., (1999) , demostraron que, con frecuencia, varfarina 10 mg se divide hasta menos de 4, 25 o más de 5, 75 mg. Biron, C., Liczner, P., Hansel, S., Schved, J.F., "Oral Anticoagulant Drugs: Do Not Cut Tablets in Quarters". Thromb Haemost 1201 (1999) . Además, demostraron que la pérdida de masa debida al desmenuzado o a la formación de lascas o a la ruptura de los comprimidos de varfarina fue estadísticamente significativa. También demostraron que el cuarteado de los comprimidos fue sumamente impreciso.

McDevitt y col., (1998) , descubrieron que los comprimidos de hidroclorotiacida no ranurados de 25 mg (HCTZ) se dividieron manualmente de forma que un 12, 4 % se desvió en más de un 20 % del peso ideal. McDevitt, J.T., Gurst, A.H., Chen, Y. "Accuracy of Tablet Splitting". Pharmacotherapy 18 Nº 1 (1998) : 1993-197. Un 77 % de los sujetos de ensayo afirmaron que estarían dispuestos a pagar un recargo por los comprimidos de HCTZ de 12, 5 mg producidos individualmente en lugar de comprimidos de 25 mg no ranurados.

Rosenberg y col. (2002) , estudiaron los comprimidos de división expendidos por farmacéuticos. Rosenberg, J.M., Nathan, J.P., Plakogiannis, F. "Weight Variability of Pharmacist-Dispensed Split Tablets". Journal of American Pharmaceutical Association 42 Nº 2 (2002) : 200-205. Descubrieron que "la división de los comprimidos dio como resultado una incidencia inaceptablemente elevada de variación de peso". Recomendaron que se "deberían desarrollar criterios normalizados para garantizar la uniformidad de los comprimidos de división".

Teng y col., (2002) , usando una persona adiestrada en la disposición de comprimidos de división a nivel de laboratorio, concluyeron que "la mayoría de los 11 productos de fármaco que hemos sometido a ensayo, cuando se evaluó su capacidad de división para dar lugar a medios comprimidos de igual dosis, no pasaron el ensayo de uniformidad USP (Pharmacopeia de Estados Unidos) interpretado de forma liberal. La práctica de la división de comprimidos para ahorrar costes y para mejorar el régimen de dosificación no es recomendable para pacientes que usan fármacos con toxicidad más sustancial y curvas pronunciadas de eficacia de respuesta-dosis". Teng., J., Song, C.K., Williams, R.L., Polli, J.E. "Lack of Medication Dose Uniformity in Commonly Split Tablets". Journal of American Pharmaceutical Associaton 42 Nº 2 (2002) : 195-199.

Rodenhius informó que un 31 % de todos los comprimidos de un estudio holandés se subdividieron antes de ser tragados. En Estados Unidos, muchas organizaciones de seguros de "contención del gasto sanitario" instan a la división, por parte del paciente, de comprimidos que con frecuencia no están ranurados y que pueden tener forma irregular.

Muchos productos de fármacos en EE.UU. bien no están ranurados o bien se proporcionan en forma de cápsulas, a pesar de que se pueden producir en forma de comprimidos. La invención de la presente memoria proporciona una solución por un lado para los comprimidos ranurados y por otro para los no ranurados, que proporciona una solución mejorada a los problemas descritos anteriormente.

La presente invención pretende mejorar el problema anterior proporcionando, entre otras, nuevas ranuras profundas en un segmento de un comprimido que contiene un principio activo para el cual se desea una precisión mejorada de la dosificación con una dosis menor de la presente en el comprimido global, así como también un nuevo uso de segmentos farmacológicamente activos como parte de un comprimido sometido a compresión, de liberación inmediata de bicapa.

Las realizaciones de la invención... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión de liberación inmediata que tiene

(i) un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos y también que tiene una ranura y

(ii) un segundo segmento, en el que:

a) dicho segundo segmento bien no tiene una cantidad detectable de un fármaco o bien una cantidad farmacológicamente ineficaz de un fármaco y dicho comprimido consiste en dicho primer segmento y dicho segundo segmento, y b) dicha ranura de dicho primer segmento se extiende al menos un 70 % de la distancia a partir de una superficie de dicho primer segmento, hacia una interfaz entre dichos segmentos primero y segundo, estando dicha superficie en un plano que se extiende sobre dicha ranura, midiéndose dicha distancia a lo largo de una línea que está ubicada en la distancia más corta desde dicho plano hasta la superficie de dicho primer segmento que representa la interfaz entre dichos segmentos primero y segundo,

donde el comprimido farmacéutico sometido a compresión de liberación inmediata se puede obtener por medio de compresión aplicada en un troquel en una máquina automatizada de formación de comprimidos por medio de

• introducir un granulado que contiene un fármaco activo en el interior del troquel que tiene un punzón inferior estampado, de manera que dicho granulado forme una primera capa no dividida indentada desde debajo de dicha estampación;

º apretar;

• introducir un granulado activo en el interior del troquel y opcionalmente pre-comprimir; y

• formar el comprimido por medio de compresión final de fuerza completa empujando la primera capa inferior casi hasta el nivel del aspecto más superior de la estampación, de manera que se produce una ranura profunda y tiene lugar la ruptura del comprimido sustancialmente a través del segmento segundo inactivo.

2. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión de liberación inmediata que se define en la reivindicación 1, en el que la distancia es de un 70 % hasta un 99, 5 %, y dicho segundo segmento tiene una cantidad no detectable de un fármaco o una cantidad farmacológicamente ineficaz de un fármaco.

3. Un método para romper un comprimido farmacéutico que se define en la reivindicación 1, que comprende romper dicho comprimido a través de una ranura en la que la distancia no es menor de un 70 %.

4. Un comprimido farmacéutico que se define en la reivindicación 1, en el que dicho fármaco o fármacos es o son farmacológicamente eficaz (es) en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, afecciones siquiátricas, diabetes, trastornos de tiroides, dolor o trastornos trombóticos.