Comprimidos farmacéuticos que comprenden dos o más segmentos unitarios.

Un procedimiento para preparar un comprimido farmacéutico comprimido que comprende un primer segmento derivado de un granulado que no contiene un fármaco,

siendo una cara del primer segmento contigua a dos o más segmentos unitarios de composición idéntica que comprende un primer segmento unitario y un segundo segmento unitario y dicho segundo segmento unitario contiene cada uno un fármaco o fármacos, derivándose dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario de la misma capa o capas divididas; teniendo dicho primer segmento una ranura sobre su superficie colocada entre dicho primero y dicho segundo segmentos unitarios-, opcionalmente teniendo dicho comprimido segmentos unitarios adicionales, en el que el procedimiento comprende

(i) introducir un granulado que contiene una cantidad terapéutica de un ingrediente farmacéutico activo en un troquel de comprimidos de una máquina de formación de comprimidos, que tiene un relieve que sobre del punzón inferior del troquel para comprimidos, de modo que se forma una capa anterior, cuyo punto más elevado de dicho relieve y apisonar por el punzón superior.

(ii) introducir un segundo ranurado que es diferente de dicho primer granulado en el troquel, en la parte superior de dicho granulado, careciendo el segundo granulado de un fármaco activo; y

(iii) comprimir el comprimido mediante el punzón superior de modo que dicha compresión empuje a dicho primer granulado debajo de los puntos más elevados de dicho relieve.

Comprimidos farmacéuticos que comprenden dos o más segmentos unitarios Campo de la invención La invención se refiere a un comprimido farmacéutico que contiene al menos tres segmentos, dos de los cuales tienen una composición idéntica y están formados a partir de la misma capa o capas. La invención aborda la rotura imprecisa de los comprimidos farmacéuticos.

Antecedentes de la invención El documento CH 648 754 divulga comprimidos farmacéuticos comprimidos que tienen una ranura y procedimientos para producir dichos comprimidos.

Desde hace tiempo los comprimidos farmacéuticos se han producido con una indentación conocida como ranura que ubica y tiende a ayudar físicamente a romper dichos comprimidos en unidades más pequeñas, denominadas en el presente documento fracción de comprimido, que están destinadas para servir como formas farmacéuticas de dosificación, Por desgracia, al romper los comprimidos ranurados ha surgido numerosos problemas, como se indica:

Muchos fármacos requieren ajustes de la dosis, tal como warfarina, cuyos comprimidos ranurados con frecuencia se fraccionan. Se ha determinado que estos ajustes de la dosis mediante el fraccionamiento del comprimido por los pacientes son imprecisos. Como trata la siguiente discusión, durante muchos años los expertos han estado exigiendo a la industria farmacéutica que mejore la calidad del fraccionamiento de los comprimidos, aunque todavía no se ha optimizado hasta la presente invención.

En 1984-82; Stimpel y col. ("Stimpel") , han descrito la relativa precisión de fraccionar varios comprimidos para el tratamiento de problemas cardiovasculares. described the relative accuracy of breaking of various tablets for treatment of cardiovascular problemas. M. Stimpel y col., "Breaking Tablets in Half." The Lancet (1984) :1299. Aunque el fraccionamiento lo realizara una persona sofisticada y con destreza, Stimplel descubrió que el fraccionamiento no era preciso y opinó que el uso en el mundo real por los pacientes proporcionaría resultados todavía más insatisfactorios. Stimpel solicitó a la industria farmacéutica que mejorara la precisión de la división de comprimidos: "Claramente, cualquier suposición de que disponer de un comprimido no conducirá a dosis inadecuadas no es válida. Esta potencial fuente de imprecisión podría ser todavía más significativa en situaciones clínicas (nuestro estudio se realizó en condiciones ideales) y la industria farmacéutica debería pulsarlas, mejorando la divisibilidad (como ya se ha hecho para lopressor y logroton) o, todavía mejor, comercializando un abanico más amplio de comprimidos sin ranurar para proporcionar todas las dosis que podrían estar indicadas clínicamente.

A pesar de que hallar y afirmar, y a pesar de la emisión de varias patentes relacionadas con la optimización de un patrón de ranurado y/o forma de comprimido, Rodenhuis y col., (2004) observó que "mejorar el funcionamiento de las líneas de ranura puede ser un abordaje más práctico que prohibir esta forma de dosificación." (con énfasis) . N. Rodenhuis y col., "The rationale of scored tablets as dosage form." European J. of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) :305-308 (en adelante "Rodenhuis") . Rodenhuis observó que las autoridades reguladoras Europeas comenzaban una política de desalentar el ranurado de los comprimidos en 1198. Este cambio de política, de acuerdo con Rodenhuis, probablemente esté relacionado con "muchos informes recientes de mal funcionamiento de las líneas de ranurado", que "muchos comprimidos ranurados son difíciles de fraccionar" y que "muchos comprimidos ranurados muestran una uniformidad de masa insatisfactoria en las mitades que se han subdividido". Después, los autores describen aspectos útiles de los comprimidos ranurados. Para un artículo de revisión más exhaustivo sobre este tema, véase Santen, E., Barends, D.M. and Frijlink, H.W. "Breaking of scored tablets: a review." European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002) :139-145.

Algunos estudios actuales en los que se demuestra la gravedad del problema se describen a continuación. Peek y col., (2002) , estudiaron la división de comprimidos por los "pacientes ancianos" de 50-79 años de edad. Peek, B.T., Al-Achi, A., Coombs, S.J. "Accuracy of Tablet Splitting by Elderly Patients." The Journal of the American Medical Association 288 No.4 (2002) : 139-145. El fraccionamiento de comprimidos ranurados con divisores mecánicos de comprimidos sin instrucciones específicas condujo a una separación altamente insatisfactoria de los comprimidos. Por ejemplo, la warfarina de 5 mg se dividió, de media, en comprimidos de 1, 9 y 3, 1 mg. Este potente anticoagulante tiene un margen terapéutico tan estrecho que se fabrican comprimidos de dosis de 2, 2, 5 y 3 mg. Biron y col., (1999) , demostraron que la warfarina de 10 mg a menudo también se divide en menos de 4, 25 o más de 5, 75 mg. Biron, C., Liczner, P., Hansel, S., Schved, J.F., "Oral Anticoagulant Drugs: Do Not Cut Tablets in Quarters." Thromb Haemost 1201 (1999) . Además, demostraron que la pérdida de masa por desmenuzado o migas debido a la rotura de los comprimidos de warfarina era estadísticamente significativa. También demostraron que dividir los comprimidos en cuatro partes era extremadamente impreciso.

McDevitt y col., (1998) , encontraron que los comprimidos de 25 mg de hidroclorotiazida (HCTZ) sin ranurar se dividían manualmente tan mal que el 12, 4% se desviaba en más del 20 % del peso ideal. McDevitt, J.T., Gurst, A.H., Chen, Y. "Accuracy of Tablet Splitting." Pharmacotherapy 18 No.1 (1998) :193-197. El 77% de los sujetos indicó que estarían encantados de pagar un extra por comprimidos de HCTZ de 12, 5 mg producidos de forma individual en lugar de tener que dividir los comprimidos de 25 mg sin ranurar.

Rosenberg y col., (2002) , estudiaron comprimidos divididos dispensados por farmacéuticos. Rosenberg, J.M., Nathan, J.P., Plako-giannis, F. "Weight Variability of Pharmacist-Dispensed Split Tablets." Journal of American Pharmaceutical Association 42 No.2 (2002) :200-205. Encontraron que la "división de comprimidos daba lugar a una incidencia inaceptablemente alta de variación del peso." Recomendaron que "se deberían desarrollar patrones para asegurar la uniformidad de los comprimidos divididos."

Teng y col., (2002) , usando un individuo entrenado en una situación de laboratorio para dividir comprimidos, concluyeron que "la mayoría de los 11 fármacos analizados, cuando se evaluó su capacidad para ser divididos en dos mitades de la misma dosis, no pasaron un ensayo de uniformidad de la USP (Farmacopea de Estados Unidos) interpretado de un modo liberal… La práctica de la división de comprimidos para ahorrar costes o mejorar un régimen de dosificación no está recomendada en pacientes que usan fármacos con una toxicidad más considerable y curvas de eficacia de respuesta a la dosis con pendiente." Teng, J., Song, C.K., Williams, R.L., Polli, J.E. "Lack of Medication Dose Uniformity in Commonly Split Tablets." Journal of American Pharmaceutical Association 42 No. 2 (2002) :195-199.

Rodenhuis informó que el 31% de todos los comprimidos en un estudio de los Países Bajos se subdividían antes de ser deglutidos. En EE.UU., muchas organizaciones aseguradoras de "atención gestionada" animan a los pacientes a dividir comprimidos que pueden no estar ranurados y tener una forma irregular. En EE.UU., muchos fármacos no están ranurados o se proporcionan como cápsulas, a pesar de poderse producir como comprimidos.

Con la intención de mejorar los problemas anteriores, los inventores han ideado mejoras en el diseño de los comprimidos y la estructura, como se demuestra a continuación.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 1. Además, la presente invención proporciona un comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2. La invención proporciona comprimidos farmacéuticos nuevos que tienen un primero y un segundo "segmentos unitarios" de composición sustancialmente idéntica y que cada uno de ellos linda con la misma cara (superficie) de un primer segmento ni unitario de composición distinta. Dichos comprimidos farmacéuticos comprenden dos o más segmentos unitarios de composición idéntica, que incluyen un primer segmento unitario y un segundo segmento unitario, en el que dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario contienen un fármaco o fármacos, habiéndose formado dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un comprimido farmacéutico comprimido que comprende un primer segmento derivado de un granulado que no contiene un fármaco, siendo una cara del primer segmento contigua a dos o más segmentos unitarios de composición idéntica que comprende un primer segmento unitario y un segundo segmento unitario y dicho segundo segmento unitario contiene cada uno un fármaco o fármacos, derivándose dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario de la misma capa o capas divididas; teniendo dicho primer segmento una ranura sobre su superficie colocada entre dicho primero y dicho segundo segmentos unitarios-, opcionalmente teniendo dicho comprimido segmentos unitarios adicionales, en el que el procedimiento comprende

(i) introducir un granulado que contiene una cantidad terapéutica de un ingrediente farmacéutico activo en un troquel de comprimidos de una máquina de formación de comprimidos, que tiene un relieve que sobre del punzón inferior del troquel para comprimidos, de modo que se forma una capa anterior, cuyo punto más elevado de dicho relieve y apisonar por el punzón superior.

(ii) introducir un segundo ranurado que es diferente de dicho primer granulado en el troquel, en la parte superior de dicho granulado, careciendo el segundo granulado de un fármaco activo; y

(iii) comprimir el comprimido mediante el punzón superior de modo que dicha compresión empuje a dicho primer granulado debajo de los puntos más elevados de dicho relieve.

2. Un comprimido farmacéutico comprimido que se puede obtener mediante el procedimiento de la reivindicación 1.

3. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido uno o más segmentos unitarios adicionales además de dichos primero y segundo segmentos unitarios están opcionalmente presentes y derivan de la misma capa o capas que dichos primero y segundo segmento unitario.

4. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que segmentos unitarios adicionales están contenidos en dicho comprimido que tienen una composición diferente de la composición de dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario y derivan de un granulado que contiene un fármaco.

5. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario son segmentos externos.

6. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario lindan con otros segmentos unitarios que son segmentos externos.

7. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 5, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido hay segmentos unitarios interpuestos entre dicho primer segmento unitario y dicho primer segmento.

8. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido hay una ranura sustancialmente vertical en dicho primer segmento, estando dicha ranura alineada verticalmente con el centro del espacio entre dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario.

9. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido además de dicho primer segmento unitario y dicho segundo segmento unitario hay dos segmentos unitarios adicionales que tienen una composición idéntica.

10. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido dicho fármaco o fármacos es o son farmacológicamente eficaces en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, afecciones psiquiátricas, trastornos del tiroides, dolor o trastornos trombóticos.

11. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido dicho primer segmento linda con una pluralidad de segmentos unitarios en el lado de dicho primer segmento que está opuesto a la superficie que linda con dicho primer y segundo segmentos unitarios.

12. El comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que en el comprimido farmacéutico comprimido, un segundo segmento que contiene un fármaco linda con dicho primer segmento sobre el lado opuesto al lado en el que dicho primer y segundo segmentos unitarios se localizan.

13. Un procedimiento de fraccionamiento de un comprimido farmacéutico comprimido como se define en la reivindicación 2, en el que dicho comprimido se fracciona aplicando fuerza a dicho primer y dicho segundo segmentos unitarios para hacer que el comprimido se fraccione sustancialmente a través de dicho primer segmento y sustancialmente no a través de ningún segmento unitario.

14. Un procedimiento de fraccionar un comprimido como se define en la reivindicación 12, que comprende fraccionar primero dicho comprimido a través de dicho primer segmento para obtener una fracción de comprimido que contiene parte de dicho primer segmento más segmentos unitarios y, después, fraccionar dicho comprimido entre dicho primero y dicho segundo segmentos unitarios de modo que el comprimido refracciona sustancialmente completamente en dicho primer segmento.