COMPOSICIONES Y SUS USOS PARA DEFICIENCIAS DE ENZIMA LISOSOMAL.

Una composición caracterizada porque comprende:

una pared de célula de levadura extraída que define un espacio interno y que comprende 6 a 90 por ciento en peso de beta-glucano;



una molécula de captura de carga útil seleccionada del grupo que consiste de un polielectrolito catiónico, un polielectrolito aniónico, un polielectrolito anfotérico, un polisacárido, un polímero catiónico, un lípido catiónico, y una poliamina; y

una molécula de carga útil seleccionada del grupo que consiste de (i) un ácido nucleico que codifica una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal, o un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal, en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2;

(ii) una proteína seleccionada del grupo que consiste de una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal y un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal, en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2; y

(iii) una mezcla de los mismos;

en donde la molécula de carga útil está presente en una cantidad efectiva para complementar la función de una enzima lisosomal deficiente;

en donde la molécula de carga útil y la molécula de captura de carga útil son solubles en el mismo sistema solvente; y

en donde la molécula de captura de carga útil estabiliza la asociación de la molécula de carga útil y la pared de célula de levadura extraída.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/033300.

Solicitante: UNIVERSITY OF MASSACHUSETTS.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE BEACON STREET, 26TH FLOOR BOSTON, MA 02108 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OSTROFF, GARY, R., GINNS,Edward I.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/50 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).

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Fragmento de la descripción:

Composiciones y sus usos para deficiencias de enzima lisosomal

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos de almacenamiento lisosomal (LSDs) son un grupo de aproximadamente cincuenta enfermedades metabólicas heredadas que resultan de deficiencias celulares de una enzima lisosomal específica, objetivo de receptor, proteína activadora, proteína de membrana, o transportador que conduce a acumulación patogénica de sustancias en lisosomas, causando acumulación del sustrato, resultando en un deterioro de la función celular y tejidos. Wilcox, W.R., Lysosomal storage disorders: the need for better pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr. 2004 Mayo; 144 (5 Suppl) :S3-14. Los trastornos de almacenaje lisosomal ocurren en aproximadamente 1 en 5, 000 nacimientos vivos y despliegan heterogeneidad bioquímica y química considerable. La mayoría de los trastornos de almacenaje lisosomal son heredados como condiciones recesivas autosomales aunque dos ejemplos de X-ligados son enfermedad de Fabr y y MPS II.

La magnitud y severidad del trastorno de almacenaje lisosomal depende del tipo y cantidad de sustrato que se acumula, pero casi todos los trastornos son progresivos. Muchos trastornos tienen manifestaciones tanto sistémicas como del sistema nervioso central, mientras algunos afectan ya sea solo el sistema nervioso central o tejidos externos al sistema nervioso. Muchos sujetos con trastornos de almacenaje lisosomal mueren en la infancia o la niñez, y sujetos quienes sobreviven a la edad adulta a menudo tienen un trayecto de vida reducido y morbidez significante (Wilcox, 2004) . La Tabla 1, siguiente, es un sumario de algunos de los trastornos de almacenaje lisosomal listados por la función lisosomal que es afectada.

La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenaje lisosomal más prevalente y resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa (GC; EC 3.2.1.45) en todos los tejidos. Esta deficiencia de enzima produce acumulación de glucosilceramida en macrófagos cargados de lípidos (llamados células Gaucher) en el sistema reticuloendotelial que incluye hígado, bazos, pulmón y médula ósea. La enfermedad de Gaucher se ha categorizado en tres fenotipos principales: tipo 1, no neuropático; tipo 2, neuropático agudo, y tipo 3 neuropático subagudo. El espectro de severidad de enfermedad para la enfermedad de Gaucher tipo 1 es diversa, en donde niños y adultos pueden ser asintomáticos o pueden tener síntomas severamente debilitantes, que incluyen degeneración esquelética, anemia, trombocitopenia y hepatoesplenomegalia. Los síntomas pueden presentarse en cualquier edad, y aunque la enfermedad de Gaucher tipo 1 es más común entre la población Judía Asquenazí, ocurre en todos los grupos étnicos. La enfermedad de Gaucher Tipo 2 (neuropática aguda) es rápidamente progresiva, en donde por los seis meses de edad, muchos infantes tipo 2 tienen disfunción del tronco cerebral, y sucumben a complicaciones tales como paro respiratorio o anemia por aspiración en los 18-24 meses de edad. Los sujetos tipo 3 desarrollan anormalidades neurológicas en una edad posterior que los sujetos tipo 2; la mayoría solamente desarrolla un efecto de movimiento de ojo sacádico horizontal sutil. Las complicaciones sistémicas en sujetos con Gaucher tipos 1 y 2 responden a terapia enzimática.

Tabla 1

Trastornos de almacenaje lisosomal por función lisosomal afectada (Wilcox, W.R., J Pediatr. 2004 Mayo; 144 (5 Suppl) :S3-14)

Trastorno

MPS I–IX (enfermedades de Hurler, Scheie, Hunter, Sanflippo, Morquio, Maroteaux-Lamy, Sly, deficiencia de hialuronidasa)

Aspartilglucosaminuria, fucosidosis, manosidosis, enfermedad de Schindler, sialidosis tipo I

enfermedad de Pompe enfermedad de Fabr y , enfermedad de Faber, enfermedad de Gaucher (tipos 1-3) , gangliosidosis-GM1, gangliosidosis-GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad activadora de GM2) , enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Niemann-Pick (tipo A o B) .

Trastornos de almacenaje lisosomal por función lisosomal afectada (Wilcox, W.R., J Pediatr. 2004 Mayo; 144 (5 Suppl) :S3-14)

Función Lisosomal afectada

Degradación defectiva de polipéptidos Degradación defectiva o transporte de colesterol, ésteres de colesterol u otros complejos lípidos Deficiencias múltiples de enzimas lisosomales Transporte y defectos de tráfico Defectos desconocidos

Trastorno

Picnodisostosis Lipofuscinosis (tipos múltiples con diferentes defectos, algunos no conocidos aún) , enfermedad de almacenaje de éster de colesterol, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Wolman Sulfatasa múltiple, galactosialidosis, muclipidosis tipos II, III, Cistinosis, mucolipidosis IV, trastorno de almacenaje de ácido siálico, enfermedad de retención de quilomicrón con síndrome Marinesco-Sjögren, síndróme Hermansky-Pudlak (varias formas) , síndrome Chediak-Higashi, y enfermedad de Danon displasia Geleofísica, síndrome Marinesco-Sjögren La terapia de reemplazo de enzima (ERT) para la enfermedad de Gaucher se aprobó primero por la FDA en 1991. La ERT a largo plazo mejora los conteos de sangre y organomegalia en la mayoría de sujetos con Gaucher. Sin embargo, la formulación actula de enzimas GC administradas IV no alteran el deterioro neurológico en sujetos tipo 2 o invierten significantemente las complicaciones esqueléticas. Para superar las limitaciones actuales de ERT para la enfermedad de Gaucher se propone aplicar una nueva técnica que usa partículas de la pared celular de levadura microscópica oralmente administradas que contienen ADN comprendido de secuencias que codifican glucocerebrosidasa humana para suministrar más eficientemetne enzima GC modificada o normal a macrófagos. Además del suministro mejorado de enzima GC a todos los tejidos, se espera que este procedimiento innovativo proporcinará una absorción más eficiente y específica por macrófagos en hueso de las partículas que suministran el ADN que codifica el GC normal o modificado. Este procedimiento puede conducir a mayor mejoramiento en complicaciones esqueléticas que no son actualmente invertidos por ERT actual.

Las partículas de la pared celular de levadura extraída son partículas sustancialmente esféricas, biodegradables, fácilmente disponibles de aproximadamente 2-4 μm de diámetro. La preparación de partículas de la pared celular de levadura extraída se conoce en la técnica, y se describe, por ejemplo en las Patentes Estadounidenses No. 4, 992, 540, 5, 082, 936, 5, 028, 703, 5, 032, 401, 5, 322, 841, 5, 401, 727, 5, 504, 079, 5, 968, 811, 6, 444, 448 B1, 6, 476, 003 B1, solicitudes Estadounidenses publicadas 2003/0216346 A1, 2004/0014715 A1, y solicitud PCT publicada WO 02/12348 A2. Una forma de partículas de la pared celular de levadura extraída, referida como “partículas de glucano enteras, ” han sido sugeridas como vehículos de suministro, pero han sido limitadas ya sea para liberación por difusión simple del ingrediente activo a partir de la partícula o liberación de un agente químicamente reticulado a la partícula de glucano entera por biodegradación de la matriz de partícula. Véase Patentes Estadounidenses Nos. 5, 032, 401 y 5, 607, 677.

Las partículas de la pared celular de levadura extraída, principalmente debido a su contenido beta-glucano, son dirigidas a células fagocíticas, tales como macrófagos y células de tejido linfoide. El tejido linfoide asociado mucosal (MALT) comprende todas las células linfoides en epitelio y en la lámina propia puesta por debajo de las superficies mucosales del cuerpo. Los sitios principales de tejido linfoide asociado mucosal son los tejidos linfoides asociados al intestino (GALT) , y los tejidos linfoides asociados bronquiales (BALT) .

El documento WO 2004/012659describe composiciones que contienen beta-glucano, métodos para manufacturar betaglucanos y para manufacturar y usar beta-glucanos y conjugados de los mismos como adyuvantes de vacunas.

Otro componente importante del sistema inmune del GI es la célula micro pliegue o M. Las células M son un tipo de células específicas en el epitelio intestinal sobre folículos linfoides que provocan endocitosis de una variedad de proteínas y antígenos peptídicos. En lugar de digerir estas proteínas, las células M las transportan en el tejido subyacente, en donde son tomadas por células dendríticas locales y macrófagos.

Las células M toman moléculas y partículas del lumen intestinal por endocitosis o fagocitosis. Este material es entonces transportado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Una composición caracterizada porque comprende:

una pared de célula de levadura extraída que define un espacio interno y que comprende 6 a 90 por ciento en peso de beta-glucano;

una molécula de captura de carga útil seleccionada del grupo que consiste de un polielectrolito catiónico, un polielectrolito aniónico, un polielectrolito anfotérico, un polisacárido, un polímero catiónico, un lípido catiónico, y una poliamina; y una molécula de carga útil seleccionada del grupo que consiste de

(i) un ácido nucleico que codifica una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal, o un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal, en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2;

(ii) una proteína seleccionada del grupo que consiste de una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal y un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal, en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2; y

(iii) una mezcla de los mismos;

en donde la molécula de carga útil está presente en una cantidad efectiva para complementar la función de una enzima lisosomal deficiente;

en donde la molécula de carga útil y la molécula de captura de carga útil son solubles en el mismo sistema solvente; y en donde la molécula de captura de carga útil estabiliza la asociación de la molécula de carga útil y la pared de célula de levadura extraída.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la molécula de captura de carga útil se selecciona del grupo que consiste de quitosán, polietilenimina, poli-L-lisina, alginato, xantano, y mezclas de los mismos.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la pared de células de levadura extraídas además comprende más de 30 por ciento en peso de manano.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la pared de células de levadura extraídas además comprende más de 50 por ciento en peso de quitina.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la molécula de carga útil es un ácido nucleico el cual es un constructo de ADN recombinante.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el constructo de ADN recombinante es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica la proteína.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la proteína codificada por la estructura lectora abierta es una proteína estructural, una proteína que tiene actividad enzimática, una proteína de membrana, una proteína de enlace al ADN, una proteína de señalización o un equivalente funcional de la misma.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la proteína codificada por la estructura lectora abierta es glucocerebrosidasa humana o un equivalente funcional de la misma, una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, una proteína activadora de enzima lisosomal o un equivalente funcional de una proteína activadora de enzima lisosomal.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el activador de enzima lisosomal se selecciona del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D y una mezcla de los mismos.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el activador de enzima lisosomal

es la proteína activadora GM2 (GM2AP) .

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la molécula de carga útil es una proteína la cual es una enzima lisosomal o un equivalente funcional de la misma.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende bromuro de hexadeciltrimetilamonio.

13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de almacenaje lisosomal.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el trastorno de almacenaje lisosomal es un metabolismo defectivo de glicosaminoglicanos, una degradación defectiva de la porción glicano de glicoproteínas, una degradación defectiva de glicógeno, una degradación defectiva de componentes esfingolípidos, una degradación defectiva de polipéptidos, una degradación defectiva o transporte de colesterol, ésteres de colesterol, u otros complejos lípidos, una deficiencia de enzimas lisosomales múltiples, un defecto de transporte o un defecto de tráfico intracelular.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el trastorno de almacenaje lisosomal es enfermedad de Hurler, enfermedad de Scheie, enfermedad de Hunter, enfermedad de Sanfilippo, enfermedad de Morquio, enfermedad de Maroteaux-Lamy, enfermedad de Sly, una deficiencia de hialuronidasa, aspartilglucosaminuria, fucosidosis, manosidosis, enfermedad de Schindler, sialidosis tipo I, enfermedad de Pompe, enfermedad de Fabr y , enfermedad de Farber, enfermedad de Gaucher tipo 1, enfermedad de Gaucher tipo 2, enfermedad de Gaucher tipo 3, una GM1-gangliosidosis, una GM2-gangliosidosis tal como enfermedad de Tay-Sachs o enfermedad de Sandhoff, una enfermedad activadora de GM2, enfermedad de Krabbe, una leucodistrofia metacromática, enfermedad de Niemann-Pick tipo A, enfermedad de Niemann-Pick tipo B, una picnodisostosis, una lipofuscinosis ceroide, una enfermedad de almacenaje de éster de colesterol, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Wolman, una enfermedad de sulfatasa múltiple, una galactosialidosis, mucolipidosis tipo II, mucolipidosis tipo III, una cistinosis, mucolipidosis IV, un trastornos de almacenaje de ácido siálico, enfermedad de retención de quilomicrón con síndrome Marinesco-Sjögren, síndrome Hermansky-Pudlak, síndrome Chediak-Higashi y enfermedad de Danon, displasia geleofísica o síndrome Marinesco-Sjögren.

17. Un método para elaborar la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:

proporcionar una pared de células de levadura extraídas que define un espacio interno y que comprende 6 a 90 por ciento en peso de beta-glucano;

contactar la pared de célula de levadura extraída con una molécula de carga útil seleccionada del grupo que consiste de

(i) un ácido nucleico que codifica una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal, o un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal, en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2;

(ii) una proteína seleccionada del grupo que consiste de una enzima lisosomal, un equivalente funcional de una enzima lisosomal, un activador de enzima lisosomal y un equivalente funcional de un activador de enzima lisosomal,

en donde el activador de enzima lisosomal es seleccionado del grupo que consiste de saposina A, saposina B, saposina C, saposina D, Activador de proteína GM2; y (iii) una mezcla de los mismos;

en una cantidad efectiva para complementar la función de una enzima lisosomal deficiente y poner en contacto la pared de célula de levadura extraída con una molécula de captura de carga útil seleccionada del grupo que consiste de un polielectrolito catiónico, un polielectrolito aniónico, un polielectrolito anfotérico, un polisacárido, un polímero catiónico, un lípido catiónico, y una poliamina;

en donde la molécula de carga útil y la molécula de captura de carga útil son solubles en el mismo sistema solvente; y en donde la molécula de captura de carga útil estabiliza la asociación de la molécula de carga útil y la pared de célula de levadura extraída.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la molécula de captura de carga útil se selecciona del grupo que consiste de quitosán, polietilenimina, poli-L-lisina, alginato, xantano, y mezclas de los mismos.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la pared de células de levadura extraídas además comprende más de 30 por ciento en peso de manano.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la pared de células de levadura extraídas comprende más de 50 por ciento en peso de quitina.

21. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el ácido nucleico es un constructo de ADN recombinante.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21 caracterizado porque el constructo de ADN recombinante es un vector de expresión que comprende un elemento de control, operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica la proteína.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la proteína codificada por la estructura lectora abierta es una proteína estructural, una proteína que tiene actividad enzimática, una proteína de membrana, una proteína de enlace al ADN, una proteína de señalización o un equivalente funcional de la misma.

24. Un método para complementar una deficiencia enzimática en una célula que comprende las etapas de: proporcionar una cantidad efectiva de una primera composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde la molécula de carga útil de la primera composición es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica la enzima deficiente o un equivalente funcional de la misma; y poner en contacto in vitro una célula que tiene tal deficiencia enzimática con la primera composición.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la deficiencia enzimática es una deficiencia de enzima lisosomal.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enzima codificada por la estructura lectora abierta es glucocerebrosidasa humana o un equivalente funcional de la misma.

27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende la etapa de fagocitosis de la primera composición por la célula.

28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende las etapas de:

proporcionar una cantidad efectiva de una segunda composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde la molécula de carga útil de la segunda composición es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica un activador de la enzima deficiente o un equivalente funcional de la misma; y poner en contacto in vitro la célula que tiene tal deficiencia enzimática con la segunda composición.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende la etapa de fagocitosis de la segunda composición por la célula.

30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la célula es un macrófago, una célula M de parche Peyer, un monocito, un neutrófilo, una célula dendrítica, una célula Langerhans, una célula Kupffer, un fagocito alveolar, un macrófago peritoneal, un macrófago de leche, una célula microglial, un eosinófilo, granulocitos, un fagocito mesengial o una célula sinovial A

31. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 6 para la preparación de una primera composición farmacéutica para tratar un sujeto que tiene un trastorno de almacenaje lisosomal debido a la deficiencia de una proteína, en donde la molécula de carga útil es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica la proteína deficiente o un equivalente funcional de la misma, y en donde la primera composición farmacéutica contacta una célula fagocítica.

32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el sujeto es un feto y la composición está siendo administrada al feto in útero administrando la composición a la madre, o colocando una cantidad efectiva de la composición en el fluido amniótico.

33. El uso de conformidad con la reivindicación 31, además comprende el uso de una composición de conformidad con la reivindicación 6 para la preparación de una segunda composición farmacéutica, en donde la molécula de carga útil es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica una proteína activadora o un equivalente funcional de la misma en el cual la segunda composición

farmacéutica contacta una célula fagocítica; en donde una cantidad efectiva de la primera composición y una cantidad efectiva de la segunda composición están siendo administradas a un sujeto que tiene un trastorno de almacenaje lisosomal.

34. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una primera composición farmacéutica para tratar un sujeto que tiene una deficiencia de proteína lisosomal, en donde la molécula de 10 carga útil es un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica la proteína deficiente o un equivalente funcional de la misma, y el uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una segunda composición farmacéutica, en donde la molécula de carga útil es una proteína activadora, un equivalente funcional de la misma o un vector de expresión que comprende un elemento de control operativamente ligado a una estructura lectora abierta que codifica una proteína activadora o un equivalente funcional de la misma; en donde una cantidad efectiva de la primera composición y una cantidad efectiva de la segunda composición están siendo administrados a un sujeto que tiene un trastorno de almacenaje lisosomal.

35. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31, 33, o 34, en donde la primera composición farmacéutica está siendo administrada al sujeto oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente o por inhalación.

36. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la primera composición farmacéutica es poner en contacto una célula fagocítica y la segunda composición farmacéutica pone en contacto una célula fagocítica.


 

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