Composiciones tópicas que contienen diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a un nivel de histamina elevada que comportan un aumento del dolor.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, cosmética o dermocosmética que comprende DAO para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, caracterizado porque la aplicación de la composición es tópica. La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica, cosmética o dermocosmética que comprende DAO para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, caracterizado porque la aplicación de dicha composición es tópica.

Composiciones tópicas que contienen diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a un nivel de histamina elevada que comportan un aumento del dolor.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, cosméticas o dermocosméticas tópicas que contienen diaminooxidasa (DAO) para el tratamiento o la prevención de enfermedades y estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, en particular para el tratamiento o la prevención de la migraña, fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La histamina [2- (4-imidazolil) -etilamina] es un importante mediador de muchos procesos biológicos incluyendo la inflamación, la secreción de ácido gástrico, la neuromodulación y la regulación de la función inmune. Debido a su potente actividad farmacológica, incluso a concentraciones muy bajas, es necesario regular de forma cuidadosa la síntesis, el transporte, el almacenamiento, la liberación y la degradación de la histamina para evitar reacciones indeseables. Concentraciones altas de histamina libre en circulación desencadenan efectos no deseados, como dolores de cabeza, nariz tapada o rinorrea, obstrucciones de las vías respiratorias, taquicardias, dolencias gástricas e intestinales, hinchazones de párpados, eritemas cutáneos, disminución de la tensión arterial, broncoespasmos, etc.

La histamina es producida por los propios seres humanos y se almacena en forma inactiva en los gránulos metacromáticos de los mastocitos y leucocitos basófilos, donde está disponible para la liberación inmediata. Las mayores concentraciones de histamina se miden en el pulmón. Después de la liberación, la histamina en un mediador extraordinariamente potente de una pluralidad de procesos fisiológicos y patofisiológicos, frecuentemente también mediante la interacción con citoquinas.

La histamina también puede entrar en el cuerpo humano desde el exterior, ya que se genera por acción microbiológica en el curso del procesado de los alimentos y, por consiguiente, está presente en cantidades sustanciales en muchos alimentos y bebidas fermentadas, tales como queso, vino, conservas de pescado y col fermentada.

Además de los alimentos ricos en histamina, muchos alimentos, como por ejemplo los alimentos cítricos, son considerados capaces de liberar histamina directamente de los mastocitos de tejidos, aunque ellos mismos contengan sólo pequeñas cantidades de histamina.

La histamina se forma por descarboxilación del amino ácido L-histidina en una reacción catalizada por la enzima histidina descarboxilasa (HDC) . Las principales vías de inactivación de la histamina en mamíferos son la metilación de anillo de imidazol, catalizada por la histamina-N-metiltransferasa (NMT) para dar N-metilhistamina, y la desaminación oxidativa del grupo amino primario, catalizado por la diaminooxidasa (DAO) para dar imidazolacetaldehído.

Ambas vías de degradación son esenciales para el organismo: la DAO elimina la histamina, que, por ejemplo, fue absorbida mediante la alimentación en el tracto intestinal y la NMT controla la transmisión de señales histaminérgicas en el sistema nervioso.

La función principal de la DAO es la de prevenir que la histamina ingerida por la alimentación llegue a la circulación sanguínea desde el intestino.

Además de la histamina, la DAO puede degradar otras aminas biogénas, como por ejemplo la putrescina, la espermidina y la cadaverina. Tiene un peso molecular de aproximadamente 182 kDa y una proporción de hidratos de carbono del 11%. Pertenece a la clase de las aminooxidasas que contienen cobre y que catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias para dar aldehídos, amoniaco y peróxido de hidrógeno. La DAO utiliza oxígeno molecular para desaminar oxidativamente la histamina a imidazolacetaldehído, amoníaco y peróxido de hidrógeno.

+NH3+H2O2

+O2+H2O

HN

N HN

N

NH2

CHO

DAO

Histamina Imidazol acetaldehído

La DAO se encuentra principalmente en el intestino delgado, en el hígado, en los riñones y en los leucocitos de la sangre. Las mujeres embarazadas tienen un nivel de DAO en sangre de aproximadamente 500 a 1000 veces superior al de las mujeres no embarazadas, ya que en ellas la DAO se forma adicionalmente en la placenta. La histamina se produce de forma continua en el ser humano y se excreta por vía intestinal, siendo degradada al pasar por la mucosa intestinal por la DAO que allí se encuentra.

La DAO es una enzima sensible que puede ser inhibida por distintas sustancias, como otras aminas biógenas, por el alcohol y por su producto de degradación acetaldehído, así como por distintos medicamentos.

En la patentes FR 2215944 de 1973 y FR 2101095 de 1970 se describen composiciones farmacéuticas que contienen DAO obtenida a partir de placenta humana para el tratamiento de enfermedades alérgicas.

En la patente EP 132674 de 1983 se describe un procedimiento para la separación enzimática de aminas libres de comestibles con un alto contenido de las mismas, como chocolate, queso, especialmente el curado, salami, vino y extractos de levaduras, mediante el empleo de enzimas amino oxidasas, en particular la DAO, obtenida de los organismos Aspergillus niger, en presencia de oxígeno molecular. Se atribuye la presencia de estas aminas libres en ciertos alimentos como causante de migrañas.

En la patente US 4725540 de 1985 se describe un procedimiento de preparación de la DAO a partir de un microorganismo que la produzca tal como Candida crusei o una bacteria que produzca ácido láctico en un medio nutriente, de modo que la DAO producida sea capaz de degradar la histamina a un pH comprendido entre neutro y aproximadamente 4.

En la solicitud de patente WO 02/43745 de 2001 se describe el uso sistémico de DAO de origen vegetal para el tratamiento de enfermedades mediadas por la histamina, en particular para el tratamiento de alergias en general y de reacciones anafilácticas en particular. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden la DAO como principio activo, así como las correspondientes dosificaciones y protocolos de administración. Las composiciones de este documento son inyectables no contemplándose las composiciones tópicas ni su uso para el tratamiento de la migraña, ni otras patologías dolorosas como la fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

La solicitud de patente WO 2006003213 de 2005 se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprenden DAO de origen animal, presentándose la composición en una forma de administración por vía oral o peroral, en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico. En particular las composiciones están dirigidas al tratamiento de la urticaria, de la dermatitis atópica y del escombrotoxismo. El alto contenido de ácido en el estómago repercute negativamente sobre la actividad de la DAO, por lo que en esta patente se protege la DAO del ácido gástrico para que llegue inalterada al tracto intestinal. En esta solicitud de patente se prefiere el uso de DAO de origen no vegetal porque se justifica que ésta tiene la ventaja de que los alergenos presentes en las plantas no influyen negativamente la administración de la DAO, ya que los alergenos promueven esencialmente la liberación de histamina endógena. La DAO utilizada se obtiene preferentemente de riñones de cerdo o por técnicas recombinantes. En esta patente no se contemplan las composiciones tópicas ni su uso para el tratamiento de la migraña, ni otras patologías dolorosas como la fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El problema a solucionar por la presente invención es la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, en particular para el tratamiento o la prevención de la migraña, la fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

Los presentes inventores han observado sorprendentemente que las composiciones con DAO de la presente invención permiten ser utilizadas para solucionar dicho problema.

El... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, cosmética o dermocosmética que comprende DAO para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, caracterizado porque la aplicación de dicha composición es tópica.

2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dichas enfermedades o estados patológicos se seleccionan del grupo que consiste en migraña, fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicha composición es una crema, un suero, un gel, un hidrogel, un aceite, un parche bioadhesivo o un spray.

4. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la DAO está en forma de polvo, polvo liofilizado, o encapsulada en una nanopartícula, micropartícula o liposoma

5. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la DAO es de origen biotecnológico, o de extracción vegetal o animal.

6. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la DAO es preferentemente de origen de extracción vegetal o animal.

7. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la concentración de DAO en dichas composiciones tópicas está comprendida entre el 0, 005 y el 20 % en peso.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la concentración de DAO en dichas composiciones tópicas está comprendida preferentemente entre el 0, 5 y el 5% en peso.

9. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicha composición en forma de parche es una composición bioadhesiva flexible que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de DAO en polvo, b) un disolvente farmacéuticamente aceptable en una cantidad de entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 70% en peso en base al peso total de la composición, incluyendo el disolvente entre aproximadamente el 5 y el 50% es peso de un plastificante, y c) un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable en una concentración comprendida entre aproximadamente el 20 y el 50% en peso en base al peso de la composición completa, donde la composición esté sustancialmente libre de agua, sea sustancialmente insoluble en agua y sea bioadhesiva.

10. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque dicha composición en forma de crema, suero, gel, hidrogel o aceite se aplica a un dispositivo médico desde el que se libera de forma controlada a la zona afectada por el dolor.

11. Uso de una composición farmacéutica, cosmética o dermocosmética que comprende DAO para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, caracterizado porque la aplicación de dicha composición es tópica.

12. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque dichas enfermedades o estados patológicos se seleccionan del grupo que consiste en migraña, fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares.

13. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque dicha composición es una crema, un suero, un gel, un hidrogel, un aceite, un parche bioadhesivo o un spray.

14. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la DAO está en forma de polvo, polvo liofilizado, o encapsulada en una nanopartícula, micropartícula o liposoma.

15. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque la DAO es de origen biotecnológico, o de extracción vegetal o animal.

16. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque la concentración de DAO en dichas composiciones tópicas está comprendida entre el 0, 005 y el 20 % en peso.

17. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la concentración de DAO en dichas composiciones tópicas está comprendida preferentemente entre el 0, 5 y el 5% en peso.

18. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 17, caracterizado porque dicha composición en forma de parche es una composición bioadhesiva flexible que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de DAO en polvo, b) un disolvente farmacéuticamente aceptable en una cantidad de entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 70% en peso en base al peso total de la composición, incluyendo el disolvente entre aproximadamente el 5 y el 50% es peso de un plastificante, y c) un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable en una concentración comprendida entre aproximadamente el 20 y el 50% en peso en base al peso de la composición completa, donde la composición esté sustancialmente libre de agua, sea sustancialmente insoluble en agua y sea bioadhesiva.

19. Uso de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 18, caracterizado porque dicha composición en forma de crema, suero, gel, hidrogel o aceite se aplica a un dispositivo médico desde el que se libera de forma controlada a la zona afectada por el dolor.