El uso de un componente que mejora la solubilidad en una composición acuosa que comprende:

un tartrato de 5-bromo-6- (2-imidozolin-2-ilamino) -quinoxalina;

un compuesto de clorita en una cantidad eficaz para al menos ayudar en la conservación de la composición;

un componente vehículo líquido y

dicho componente que mejora la solubilidad para aumentar la solubilidad de dicho tartrato en dicho vehículo líquido,

en donde dicho componente que mejora la solubilidad no es ciclodextrina y comprende carboximetilcelulosa.

Composiciones que contienen componentes terapéuticamente activos que tienen solubilidad mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un componente para aumentar la solubilidad de un componente terapéuticamente activo (CTA) en un vehículo líquido.

Los CTA en composiciones líquidas a menudo se benefician de ser solubles en los vehículos líquidos de dichas composiciones. Dicha solubilidad promueve la administración uniforme y exacta. De forma adicional, los CTA dispensados o administrados serían solubles en el sistema o medio biológico en el que se administran, por ejemplo, para difusión in vivo eficaz o mejorada a través de membranas celulares o bicapas lipídicas. Además, los CTA solubilizados proporcionan otros beneficios, por ejemplo, irritación reducida a tejidos que interactúan con los CTA.

A veces es necesario incluir agentes solubilizantes en las composiciones para solubilizar los CTA. Sin embargo, la inclusión de agentes solubilizantes puede reducir la eficacia de los conservantes en las composiciones.

Por ejemplo, las ciclodextrinas se conocen ampliamente en la bibliografía para aumentar la solubilidad de los componentes terapéuticamente activos poco solubles en agua. Sin embargo, los conservantes típicos se vuelven relativamente ineficaces por las ciclodextrinas a concentraciones normales en estas composiciones.

El documento WO0012137 A1 describe una composición que contiene ciclodextrina protegida que comprende carboximetilcelulosa como un agente de suspensión.

Continúa habiendo una necesidad de proporcionar nuevas composiciones que contienen CTA.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Una realización de la invención es el uso de un componente que mejora la solubilidad (CMS) en una composición acuosa que contiene un tartrato de 5-bromo-6- (2-imidozolin-2-ilamino) -quinoxalina, un compuesto de clorita en una cantidad eficaz para al menos ayudar en la conservación de la composición, un componente vehículo líquido y el CMS para aumentar la solubilidad del tartrato en el vehículo líquido, en donde el CMS comprende carboximetilcelulosa y no ciclodextrina. El CMS proporciona solubilidad mejorada del CTA de quinoxalina esencialmente sin afectar de forma perjudicial a la eficacia del conservante de clorita. El CMS aumenta preferiblemente la solubilidad del CTA en los sistemas o medios biológicos en los que se introducen los componentes. Además, preferiblemente, dicha solubilización permite la provisión de formas de dosificación más fiables y reproducibles de los fármacos. Esta mejora de la solubilidad de acuerdo con la presente invención se alcanza esencialmente sin degradar la eficacia del conservante. Además, hay interacciones adversas reducidas con el CTA y/o con los pacientes a los que se administra la composición, mientras se mantiene la eficacia del conservante.

La presente composición incluye un componente de clorita que es eficaz en al menos la asistencia en la conservación de la composición sin afectar de forma perjudicial al CTA y esencialmente sin estar afectada de forma perjudicial por el CMS. Además, el componente de clorita proporciona acción conservante con daño o irritación reducida o incluso esencialmente sin daño o irritación a los tejidos a los que se administra la composición.

El CMS es preferiblemente eficaz en la solubilización del CTA en el medio al que se introducen, por ejemplo, un medio biológico. Dicha solubilización facilita preferiblemente el transporte ventajoso del CTA a través de membranas lipídicas.

En adelante, el tartrato de 5-bromo-6- (2-imidozolin-2-ilamino) -quinoxalina se denomina como “tartrato de Brimonidina”.

El CMS comprende carboximetilcelulosa (CMC) y no ciclodextrina. CMC es un componente polianiónico. Como se usa en este documento, el término “componente polianiónico” se refiere a una entidad química, por ejemplo, un material polimérico cargado iónicamente, que incluye más de una carga aniónica discreta, que es cargas aniónicas discretas múltiples.

La interacción entre la CMC y el CTA es suficiente preferiblemente para volver al CTA esencialmente soluble completamente a concentraciones terapéuticamente eficaces. La cantidad de CMS en la composición preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0, 1% (p/v) a aproximadamente 30% (p/v) , más preferiblemente aproximadamente 0, 2% (p/v) a aproximadamente 10% (p/v) , e incluso más preferiblemente aproximadamente 0, 2% (p/v) a aproximadamente 0, 6% (p/v) .

Preferiblemente, el componente de clorita incluye dióxidos de cloro estabilizados, cloritas de metal alcalino y similares, y mezclas de los mismos. Los componentes de clorita proporcionan eficacia conservante, a menudo a una concentración relativamente reducida, con poco o ningún efecto perjudicial en el tejido al que se administra la composición. Además, el componente de clorita mantiene esencialmente la eficacia conservante en presencia de CMS. Sin desear limitar la invención a ninguna teoría o mecanismo de operación particular, se cree que el componente de clorita está esencialmente libre en presencia del CMS o que esencialmente no interactúa con el CMS.

El componente de clorita puede ser eficaz en la composición en una cantidad de menos que 1% (p/v) o 0, 8% (p/v) . En una realización útil, el componente de clorita puede estar en la composición en el intervalo de 500 ppm (p/v) o menos, preferiblemente 10 ppm (p/v) a aproximadamente 200 ppm (p/v) .

En una realización, se usan conservantes adicionales distintos del componente de clorita. Cualquier componente conservante adicional adecuado puede emplearse de acuerdo con la presente invención, con tal que sea compatible con el componente de clorita, el CTA y el CMS. Pueden emplearse los componentes conservantes que se conocen bien y/o se usan de forma convencional en el campo farmacéutico. Los ejemplos incluyen, sin limitación, ácidos sórbicos, cloruros de benzalconio, clorbutoles y ésteres de alquilo de ácidos p-hidroxibenzoicos y similares y mezclas de los mismos. Si se incluye un componente conservante adicional, está presente preferiblemente en una cantidad, junto con el componente de clorita, para conservar de forma eficaz la composición.

La composición incluye un componente vehículo líquido, por ejemplo, un componente vehículo líquido acuoso. Preferiblemente, la composición tiene un pH de 7 o mayor, más preferiblemente 7 a 9.

La composición es preferiblemente aceptable oftálmicamente, por ejemplo, la composición no tiene propiedades dañinas o tóxicas que podrían dañar el ojo del ser humano o animal al que se administra la composición.

Ventajas y aspectos adicionales de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO

La Fig. 1 es un gráfico de tartrato de Brimonidina soluble frente al pH a diversas concentraciones de carboximetilcelulosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El CTA en la presente composición se hace más soluble y puede utilizarse de forma más eficaz como un agente terapéutico. El CMS para solubilizar el CTA se usa simultáneamente con el componente de clorita para aumentar la solubilidad del CTA esencialmente sin afectar de forma perjudicial a la eficacia conservante del componente de clorita. En otras palabras, el CMS aumenta eficazmente la solubilidad del CTA sin interferir esencialmente con las funciones de otros componentes en la composición.

El componente de clorita en la composición es eficaz esencialmente sin provocar daño o irritación indebida al tejido al que se administra la composición.

La composición incluye un componente vehículo líquido. Por ejemplo, el componente a menudo tiene las características de un líquido, por ejemplo, una disolución líquida.

En general, el CTA se proporciona con solubilidad aparente aumentada, preferiblemente solubilidad en agua aparente aumentada, mediante la presencia del CMS.

Preferiblemente, el CTA tiene solubilidad aumentada en la presente composición a pH mayor que 7, en comparación con el CTA a concentraciones comparables en composiciones similares sin los CMS. Más preferiblemente, el CTA tiene solubilidad aumentada en la presente composición a pH en el intervalo de 7 a 10, en comparación con el CTA en composiciones... [Seguir leyendo]

1. El uso de un componente que mejora la solubilidad en una composición acuosa que comprende: un tartrato de 5-bromo-6- (2-imidozolin-2-ilamino) -quinoxalina; un compuesto de clorita en una cantidad eficaz para al menos ayudar en la conservación de la composición; un componente vehículo líquido y

dicho componente que mejora la solubilidad para aumentar la solubilidad de dicho tartrato en dicho vehículo líquido, en donde dicho componente que mejora la solubilidad no es ciclodextrina y comprende carboximetilcelulosa.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el componente que mejora la solubilidad está presente en una cantidad en un intervalo de 0, 2% (p/v) a 0, 6% (p/v) .

3. El uso de la reivindicación 1, en donde el componente de clorita está presente en una cantidad de 500 ppm (p/v) o menos.

4. El uso de la reivindicación 3, en donde el componente de clorita está presente en una cantidad en un intervalo de 10 ppm (p/v) a 200 ppm (p/v) .

5. El uso de la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un componente conservante distinto 15 que el componente de clorita en una cantidad eficaz para al menos ayudar en la conservación de la composición.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde el componente conservante adicional se selecciona del grupo que consiste en ácido sórbico, cloruro de benzalconio, clorbutol, ésteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico y mezclas de los mismos.

7. El uso de la reivindicación 1, en donde el vehículo líquido tiene un pH de 7 o mayor.

8. El uso de la reivindicación 7, en donde el vehículo líquido tiene un pH en un intervalo de 7 a 9.

9. El uso de la reivindicación 1, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.