Composiciones que comprenden Tramadol y el co-cristal de Celecoxib y L-Prolina en el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere a una combinación de compuestos de tramadol y un co-cristal de celecoxib - L-prolina o una composición farmacéutica que la comprende y a sus usos como medicamentos, más particularmente para el tratamiento del dolor.

Composiciones que comprenden Tramadol y el co-cristal de Celecoxib y L-Prolina en el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere a una combinación de compuestos de tramadol y un co-cristal de celecoxib L-prolina o una composición farmacéutica que la comprende y a sus usos como medicamentos, más particularmente para el tratamiento del dolor.

El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitiva, autónoma, motora y afectiva. El aspecto sensitivo incluye información sobre la intensidad y ubicación del estímulo mientras que la componente adaptativa puede considerarse que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos así como las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.

En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, tal como la fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a una lesión tisular no neural, por ejemplo daño tisular de una intervención quirúrgica o inflamación, o migraña.

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica como medio para el tratamiento del dolor eligiendo una combinación muy adecuada de compuestos activos.

Las ventajas/mejoras clínicas deseables para el nuevo medio farmacológico incluirían una única cualquiera de las siguientes o incluso más preferible más de una de las siguientes ventajas a continuación:

• siendo más eficaz a través de diferentes mecanismos analgésicos proporcionando un alivio más eficaz del dolor para un espectro más amplio del dolor;

• proporcionando un nuevo método más eficaz para tratar el dolor agudo o de fuerte a moderado, especialmente dolor con un componente inflamatorio;

• reduciendo las reacciones farmacológicas adversas (efectos secundarios) teniendo al menos un efecto aditivo de los compuestos activos de la combinación sumamente adecuada;

• reduciendo las reacciones farmacológicas adversas con un mejor perfil de seguridad en dosis superiores;

• permitiendo una reducción de la dosis mientras que todavía se suministra la actividad deseada usando menos de cada componente y, por tanto, reduciendo los efectos secundarios asociados con cada principio activo; o

• aumentando el nivel de eficacia o alcanzando al menos una eficacia similar a la que puede lograrse mediante cada principio activo usado solo en dosis superiores asociadas con un perfil de seguridad mejor.

Este objetivo se logró proporcionando una nueva combinación de compuestos de tramadol y co-cristal de celecoxib -L-prolina o una composición farmacéutica que la comprende. Una composición farmacéutica de este tipo parece ser muy eficaz en el tratamiento del dolor, especialmente para el tratamiento del dolor agudo o de fuerte a moderado, especialmente en dolor con una componente inflamatoria.

Por tanto, el principal objeto de la invención es una combinación de compuestos de tramadol como base libre o como hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de co-cristal de celecoxib con L-prolina o una composición farmacéutica que la comprende.

Existen muchos fármacos que se sabe que son útiles en el tratamiento o la gestión del dolor. Los opioides se usan frecuentemente como analgésicos en el dolor. Los derivados de morfina están indicados para el tratamiento del dolor de moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre receptores morfínicos, preferiblemente los receptores μ. Entre estos derivados de morfina, pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenometadona, lenefopan.

Uno de los derivados morfínicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral y que está extensamente comercializado, es tramadol, también disponible como sal fisiológicamente aceptable, particularmente como un clorhidrato. El tramadol es un fármaco analgésico de acción central que ejerce sus efectos activando receptores opioides y potenciando la concentración sináptica de monoamina neuronal. El tramadol, cuyo nombre químico es 2- (dimetilaminometil) -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:

Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y por tanto la molécula puede existir en dos diastereoisómeros diferentes entre los que el tramadol es el diastereoisómero cis: (1R, 2R) , o (1S, 2S) . Por consiguiente, existe una forma racémica de tramadol (denominada (rac) -tramadol) y dos enantiómeros (1R, 2R) , o (1S, 2S) -tramadol. A partir del estado de la técnica parece que este compuesto no es completamente ni de tipo opioide, ni de tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que carece de muchos de los efectos secundarios típicos de agonistas opioides, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento o tolerancia.

Debido a sus desventajas, los opioides usados como analgésicos para tratar el dolor no siempre pueden administrarse de manera repetida o a dosis superiores. Para revisar los efectos secundarios de los opioides puede mencionarse J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas 522-573.

El clorhidrato de tramadol, que frecuentemente se usa por vía oral, presenta un sabor sumamente amargo, lo que hace que los fármacos sean a menudo difíciles de tragar y disminuya el cumplimiento del paciente. Además, tal como se indicó anteriormente, las desventajas asociadas con los opioides (sus efectos secundarios) son limitantes de su uso, de modo que han de administrarse a dosis inferiores y a menudo menos frecuentemente de lo que requeriría normalmente su uso como analgésicos para tratar el dolor.

Por consiguiente, se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que son agentes analgésicos no opioides, con el fin de reducir la cantidad de opioides necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, se ha notificado que la asociación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es de particular interés (documento EP-0 546 676) . La patente US 5.516.803 (familia del documento EP-0 546 676) da a conocer la combinación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , específicamente ibuprofeno y da a conocer que la combinación de tramadol·HCI con antiinflamatorios no esteroideos, tales como por ejemplo ibuprofeno, en una proporción de composición de 1:1 a 1:200 produce un acción analgésica potenciada de manera sinérgica y reduce los síntomas que le acompañan no deseados.

La patente US 6.558.701 da a conocer la combinación de tramadol con diclofenaco y "para el tratamiento del dolor de moderado a fuerte, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda combinar analgésicos opioides con analgésicos no esteroideos con el fin de producir un alivio del dolor más eficaz y posiblemente reducir las cantidades de analgésico que son necesarias administrar".

Un grupo comúnmente conocido de agentes analgésicos no opioides son los inhibidores de la COX bien establecidos. Los inhibidores de la COX, como su nombre da a entender, son eficaces en el alivio del dolor por medio de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) I (constitutiva) y/o II (inducible) implicadas en la producción de prostaglandinas. La COX-II es la isoforma de la enzima que se ha demostrado que se induce mediante estímulos proinflamatorios y se ha propuesto que es principalmente responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-II también está implicada en la ovulación, la implantación y el cierre de los conductos arteriales, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva) . También puede desempeñar un papel en la cicatrización de úlceras.

Los inhibidores de la COX incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) siendo el ácido acetilsalicílico conocido por su marca comercial Aspirina (a pesar de tener más de 100 años) un producto farmacéutico excepcionalmente usado. Además de la... [Seguir leyendo]

1. Combinación de compuestos de tramadol como base libre o como hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un co-cristal de celecoxib con L-prolina.

2. Combinación de compuestos según la reivindicación 1, en la que el tramadol es (rac) -tramadol, (1R, 1R) -tramadol o (1S, 1S) -tramadol, preferiblemente en la que el tramadol es (rac) -tramadol.

3. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tramadol está en forma de sal, preferiblemente en forma de una sal de clorhidrato; más preferiblemente en la que el tramadol es sal de clorhidrato de (rac) -tramadol.

4. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el co-cristal comprende celecoxib o bien en forma neutra o bien como una sal fisiológica y L-prolina o bien como un aminoácido libre o bien como una sal fisiológica, preferiblemente en la que el co-cristal comprende celecoxib en forma neutra.

5. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones1a4, enlaque la proporción molecular entre celecoxib y L-prolina en el co-cristal es de 1:2.

6. Combinación de compuestos según la reivindicación 5, en la que el pico endotérmico estrecho del co-cristal que corresponde al punto de fusión tiene un inicio a 201, 4º C.

7. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en la que el co-cristal muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [2θ] a 5, 29, 5, 77, 7, 28, 9, 71, 10, 60, 11, 57, 12, 39, 13, 05, 13, 56, 14, 46, 15, 11, 15, 45, 15, 83, 16, 14, 16, 96, 17, 25, 17, 67, 17, 92, 18, 08, 18, 70, 19, 37, 19, 64, 19, 85, 20, 17, 20, 43, 20, 79, 21, 17, 21, 58, 21, 85, 22, 15, 22, 30, 22, 74, 23, 12, 23, 78, 24, 04, 24, 72, 24, 87, 25, 43, 26, 57, 26, 97, 27, 66, 28, 04, 28, 37, 28, 59, 29, 11, 29, 56, 29, 78, 30, 41, 30, 60, 31, 56, 32, 21, 32, 74, 33, 13, 33, 35, 33, 75, 34, 97, 35, 80, 36, 87, 37, 48, 37, 69, 38, 08 y 38, 87.

8. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que el co-cristal tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:

a = 9, 61 ˚

A, b = 20, 07 ˚A, y c = 30, 63 ˚

A.

9. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la proporción de tramadol con respecto a co-cristal de celecoxib -L-prolina es una proporción en peso de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:300 y desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 300:1.

10. Combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la proporción de tramadol con respecto a celecoxib es una proporción en peso de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30 y desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 30:1.

11. Composición farmacéutica que comprende una combinación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones1a10.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 para el tratamiento del dolor agudo a moderado con componente de inflamación.

13. Procedimiento para la producción de una combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende las etapas de:

(a) disolver o suspender celecoxib y L-prolina en un disolvente o mezcla de disolventes,

(b) opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,

(c) opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior;

(d) opcionalmente separar por filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y

(e) secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o vacío; seguido por

(f) mezclar el co-cristal resultante con tramadol como base libre o como hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Medicamento que comprende al menos una combinación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según la reivindicación 11, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Uso de una combinación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia, dolor por cáncer, neuropatía diabética, neuropatía diabética periférica, fibromialgia, artrosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, ciática, hombro congelado o dismenorrea.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201130148

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 04.02.2011

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

15. 156, resumen. 1-12, 14, 15 X RAFFA. R-Bet al.: "Combination strategies for pain management". Expert opinion on pharmacotherapy, 2003, vol. 4, nº 10, páginas 1697-1708, tabla 1, página 1700, box 1, página 1702, columna derecha, párrafo 2 - página 1704, columna izquierda, párrafo 1. 1-12, 14, 15 A SHAN, N. et al.: "The role of cocr y stals in pharmaceutical science". Drug discover y today, 2008, vol. 13, nº 9-10, página.

44. 446, página 443, columna izquierda, párrafo 2 - página 445, columna derecha, párrafo 1. 1-15 A REMENAR, J. F. et al.: "Celecoxib nicotinamide dissociation: using excipients to capture the cocr y stal´s potential". Molecular pharmaceutics, 2007, vol. 4, nº 3, página.

38. 400, resumen, página 399, conclusiones. 1-15 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 30.08.2011 Examinador H. Aylagas Cancio Página 1/5

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201130148

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD

A61K31/135 (2006.01) A61K31/415 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P25/02 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

A61K, A61P

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)

INVENES, EPODOC, WPI, NPL, EMBASE, MEDLINE, BIOSIS, XPESP

Informe del Estado de la Técnica Página 2/5

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130148

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 30.08.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/5

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130148

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

15. 156, resumen. D05 RAFFA. R-Bet al.: "Combination strategies for pain management". Expert opinion on pharmacotherapy, 2003, vol. 4, nº 10, páginas 1697-1708, tabla 1, página 1700, box 1, página 1702, columna derecha, párrafo 2 - página 1704, columna izquierda, párrafo 1. D06 SHAN, N. et al.: "The role of cocr y stals in pharmaceutical science". Drug discover y today, 2008, vol. 13, nº 9-10, página.

44. 446, página 443, columna izquierda, párrafo 2 - página 445, columna derecha, párrafo 1. D07 REMENAR, J. F. et al.:"Celecoxib nicotinamide dissociation: using excipients to capture the cocr y stal´s potential". Molecular pharmaceutics, 2007, vol. 4, nº 3, página.

38. 400, resumen, página 399, conclusiones.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente solicitud se refiere a una combinación de compuestos de tramadol como base libre, como hidrato o sal farmacéuticamente aceptable y un co-cristal de celecoxib con L-prolina. El tramadol, preferiblemente es una sal de clorhidrato de (rac) -tramadol. Así mismo se refiere a la composición farmacéutica que comprende dicha combinación, a su procedimiento de obtención y al uso en la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor. La presente solicitud carece de actividad inventiva por las siguientes razones: La presente solicitud sostiene que existe un efecto sinérgico de la combinación del tramadol y un co-cristal de celecoxib con L-prolina (página 9, líneas 1-5 y ejemplo 4) . Sin embargo la solicitud no demuestra tal efecto sinérgico. Además esta solicitud lista una serie de hipotéticas ventajas tales como propiedades farmacocinéticas mejoradas sin presentar datos experimentales (página 9, líneas 7-15 de la presente solicitud) . La mera afirmación de que un efecto ocurre sin una evidencia concreta no es suficiente para sostener la verosimilitud de una solución reivindicada. No se puede considerar inventivo el combinar 2 o más principios activos para tratar un enfermedad particular, en el caso en que ya se conozcan que dichos agentes individualmente son terapéuticamente efectivos en tratar dicha enfermedad. Por lo tanto en ausencia de un efecto sorprendente resultado de la combinación, la materia correspondiente a las reivindicaciones 1-12, 14 y 15 carece de actividad inventiva de acuerdo con el artículo 8.1 de la L.P. El documento D1 revela composiciones que comprenden celecoxib cocristalizado con un co-cristal y su uso en el tratamiento del dolor (ver página 42, líneas 18-27 y página 49, líne.

2. página 50, línea 14) . En la página 50, líneas 15-27 aparece una lista de co-cristales entre los que se cita la prolina. Así mismo en la página 74, línea 11-página 76, línea 4) se cita una lista de compuestos analgésicos y entre ellos está incluido el tramadol. Si bien no hay ejemplos que se refieran a co-cristales de celecoxib con L-prolina, si se refieren ejemplos en los que se describen co-cristales de celecoxib con nicotinamida (ejemplo 23) o con 18 crown-6 (ejemplo 32) así como su preparación. Por lo tanto, el documento D1 revela cada uno de los aspectos de las reivindicaciones 1 y 12-15. Se considera que el objeto de dichas reivindicaciones es una mera selección de acuerdo con el documento D1.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130148

Por lo tanto a la vista del documento D1 aislado, las reivindicaciones 1-15 carecen de actividad inventiva de acuerdo con el artículo 8.1 de la L.P. Cada uno de los documentos D2-D5 revela la combinación de tramadol con celecoxib para su uso en la prevención o tratamiento del dolor, opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos (ver documento D2, página 6, líneas 1829, página 7, línea31-página 8, línea 10, ejemplo 1; documento D3, página 13, columna izquierda, último párrafo-columna derecha, primer párrafo, tabla 1; documento D4 resumen y documento D5, página 1702, columna derecha, párrafo 2-página 1704, columna izquierda párrafo 1) . La mera modificación de la estructura cristalina de uno de los agentes terapéuticos se considera obvia para un experto en la materia (ver documento D6, página 443, columna izquierda, párraf.

2. página 445, columna derecha, párrafo 1) . Como se observa en el documento D7 un co-cristal diseñado para la mejora de las propiedades farmacocinéticas de un agente terapéutico por ejemplo celcoxib-nicotinamida, puede tener una reducida biodisponibilidad comparada con la forma más estable cristalina del agente terapéutico. Para ello tiene que ser formulada con los adecuados excipientes (ver página 399, conclusiones) . Por ello, en ausencia de datos farmacológicos es cuestionable que los cocristales de celecoxib-L-prolina tengan efectos beneficiosos con relación a la forma estable cristalina del celecoxib. En consecuencia, se considera que existe falta de actividad inventiva para la materia de las reivindicaciones 1-15 de la presente solicitud sino se demuestra un efecto positivo e inesperado para la combinación de tramadol y co-cristal de celecoxib con L-prolina con respecto a la combinación de tramadol y celecoxib.

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