COMPOSICIONES PEPTÍDICAS FARMACÉUTICAS ESTABILIZADAS.

[0001] La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas. Más específicamente la invención está relacionada con métodos para preparar composiciones farmacéuticas estables de péptido GLP-1 que se obtienen a partir de un producto de péptido en masa que se seca a un pH por encima del pH neutro. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Los péptidos terapéuticos son muy usados en la práctica médica. Se requiere que las composiciones farmacéuticas de tales péptidos terapéuticos tengan un tiempo de conservación de varios años para ser adecuadas para un uso común. No obstante, las composiciones peptídicas son intrínsecamente inestables debido a la sensibilidad hacia la degradación física y química. La degradación química implica cambio de enlaces covalentes, tal como oxidación, hidrólisis, racemización o reticulación. La degradación física implica cambios conformacionales relativos a la estructura nativa del péptido, es decir, estructura secundaria y terciaria, tal como agregación, precipitación o adsorción a superficies. [0003] El glucagón ha sido usado durante décadas en la práctica médica en la diabetes y diferentes péptidos similares al glucagón están siendo desarrollados para varias indicaciones terapéuticas. El gen de preproglucagón codifica glucagón así como péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y péptido similar al glucagón tipo 2 (GLP-2). Análogos y derivados de GLP-1 así como el péptido de lagarto homólogo, exendin-4, están siendo desarrollados para el tratamiento de la hiperglucemia dentro de la diabetes de tipo 2. Los GLP-2 son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. No obstante, todos estos péptidos que abarcan 29-39 aminoácidos tienen un alto grado de homología y comparten varias propiedades, sobre todo su tendencia a agregar y la formación de fibrillas insolubles. Esta propiedad parece abarcar una transición de una conformación de hélice alfa predominante a hojas beta (Blundell T.L. (1983)The conformation of glucagon. En: Lefébvre P.J. (Ed) Glucagon I. Springer Verlag, págs 37-55, Senderoff R.I. et al., J. Pharm. Sci. 87 (1998)183-189, WO 01/55213). La agregación de los péptidos similares al glucagón se ve principalmente cuando soluciones de los péptidos son revueltas o agitadas, en la interfaz entre la solución y la fase gaseosa (aire), y en contacto con superficies hidrofóbicas tal como Teflon®. [0004] Así, varios excipientes deben ser frecuentemente añadidos a composiciones farmacéuticas de los péptidos similares al glucagón para mejorar su estabilidad. El tiempo de conservación de formulaciones parenterales líquidas de estos péptidos debe ser de al menos un año, preferiblemente más tiempo. El periodo en uso donde el producto se puede transportar y agitar diariamente a temperatura ambiente debería ser preferiblemente de varias semanas. Así, existe una necesidad de composiciones farmacéuticas de péptidos similares al glucagón que tengan una estabilidad mejorada. [0005] El documento WO00/37098 divulga una formulación estable en almacenamiento de molécula GLP-1, un conservante, un modificador de tonicidad, con un pH que es de 8.2 a 8.8. [0006] El documento US2003/0060412 divulga un método de preparación de un compuesto de GLP-1 que es soluble en solución acuosa a pH 7.4. [0007] Se ha descubierto de forma inesperada que productos de péptido en masa preparados mediante el secado de una solución o la suspensión de un producto peptídico GLP-1 con un pH por encima de 8.0 aumentó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas obtenidas a partir de estos productos de péptido en masa. DEFINICIONES 2   [0008] A continuación se ofrece una definición detallada de los términos usados en la especificación. [0009] El término "cantidad eficaz", como se utiliza en este caso, significa una dosis que es suficiente para ser eficaz para el tratamiento del paciente en comparación a ningún tratamiento. [0010] El término "reconstituido", como se utiliza en este caso en referencia a una composición farmacéutica, significa una composición acuosa que ha sido formada mediante la adición de agua o una solución acuosa apropiada a un material sólido que comprende el ingrediente farmacéutico activo. Composiciones farmacéuticas para la reconstitución son aplicadas cuando no se pueden producir una composición líquida con una vida útil aceptable. Un ejemplo de una composición farmacéutica reconstituida es la solución que resulta al añadir agua o una solución acuosa apropiada a una composición liofilizada. La solución es frecuentemente para la administración parenteral y, por tanto, el agua para inyección o cualquier otro solvente apropiado se usan para reconstituir el material sólido. El término "tratamiento de una enfermedad", como se utiliza en este caso, significa el tratamiento médico y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociados a la enfermedad, condición o trastorno. [0011] El término "péptido similar al glucagón", como se utiliza en este caso, se refiere a los péptidos homólogos derivados del gen de preproglucagón, exendinas y análogos y derivados de los mismos. Los péptidos derivado a partir del gen de preproglucagón es el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), [0012] El péptido GLP-1 tiene la siguiente secuencia: [0013] El término "análogo", como se utiliza, en este caso en referencia a un péptido significa un péptido modificado donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido han sido sustituidos por otros residuos de aminoácidos y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido eliminados del péptido y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido eliminados del péptido y o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido añadidos al péptido. Tal adición o deleción de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el extremo N-terminal del péptido y/o en el extremo C-terminal del péptido. Dos sistemas simples y diferentes son frecuentemente usados para describir análogos: para ejemplo Arg 34 -GLP-1(7-37) o K34R-GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1 donde residuos de aminoácidos en la posición 1-6 han sido eliminados, y la lisina presente naturalmente en la posición 34 ha sido sustituida con arginina (abreviatura estándar de única letra para aminoácidos usada según la nomenclatura IUPAC-IUB). [0014] El término "derivado", como se utiliza en este caso, en relación con un péptido primario significa una proteína primaria químicamente modificada o un derivado análogo, donde al menos un sustituyente no está presente en la proteína primaria o un análogo de la misma, es decir, una proteína primaria que ha sido modificada de manera covalente. Modificaciones típicas son amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos de acilo, ésteres, pegilaciones y similares. Unos ejemplos de un derivado de GLP-1 (7-37) es Arg 34 , Lys 26 (N-( -Glu(N -hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37). [0015] El término "péptido GLP-1", como se utiliza en este caso, significa GLP-1 (7-37), un análogo de GLP-1, un derivado de GLP-1 o un derivado de un análogo de GLP-1. [0016] El término "producto en masa" o "producto peptídico en masa", como se utiliza en este caso, significa el producto de péptido purificado a usar para la producción de una composición farmacéutica. Así, el producto en masa es normalmente obtenido como el producto de la purificación final, secado o paso de preparación. El producto en masa puede ser cristales, precipitado, solución o suspensión. El producto en masa es también conocido en la técnica como la sustancia farmacológica. 3   [0017] El término "punto isoeléctrico" como se utiliza en este caso significa el valor de pH donde la carga neta total de una macromolécula tal como un péptido es cero. En péptidos puede haber muchos grupos cargados, y en el punto isoeléctrico la suma de todas estas cargas es cero, es decir, el número de cargas negativas equilibra el número de cargas positivas. A un pH por encima del punto isoeléctrico la carga neta total del péptido será negativa, mientras que a valores de pH por debajo del punto isoeléctrico la carga neta total del péptido será positiva. El punto isoeléctrico de un péptido se puede determinar mediante isoelectroenfoque o se puede estimar a partir de la secuencia del péptido mediante algoritmos computacionales conocidos en la técnica. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN [0018] En un aspecto la presente invención se refiere a método para aumentar la vida útil de una composición farmacéutica según la reivindicación... [Seguir leyendo]

1. Método para aumentar la vida útil de una composición farmacéutica que comprende un péptido GLP-1, un tampón aceptable farmacéuticamente seleccionado de ortofosfato, TRIS, glicina, N-glicilglicina, citrato sodio acetato, carbonato de sodio, glicil-glicina, histidina, lisina, arginina, fosfato sódico y citrato sódico o mezclas derivadas, y un conservante aceptable farmacéuticamente seleccionado de fenol, m-cresol, metil p-hidroxibenzoato, phidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol benzílico, clorobutanol, y thiomersal, o mezclas derivadas, caracterizado por el hecho de que dicha composición farmacéutica es preparada a partir de un producto de péptido en masa que ha sido producido por secado de una solución o suspensión de dicho péptido similar al glucagón con un pH en el intervalo de 8.1 a 12.5, donde el pH de dicha composición farmacéutica es al menos 0.8 unidades de pH inferior al pH de la solución o suspensión del péptido en masa secada. 2. Método según la reivindicación 1, donde dicho pH está en el intervalo de 8.5 a 10.5. 3. Método según la reivindicación 1, donde dicho pH está en el intervalo de 9.0 a 10.5. 4. Método según la reivindicación 1, donde dicho pH está en el intervalo de 8.5 a 9.6. 5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho producto de péptido en masa ha sido producido mediante el secado de una solución o suspensión de dicho péptido GLP-1 con un pH en la gama especificada durante un periodo en el intervalo de 10 minutos a 5 horas, y a una temperatura de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C. 6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicho producto de péptido en masa ha sido producido por secado de una solución o suspensión de dicho péptido GLP-1 con un pH en la gama especificada durante un periodo en el intervalo de 1 minuto a 30 minutos, y a una temperatura de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C. 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde dicho secado es una liofilización. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicha composición farmacéutica es una solución. 9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicha composición farmacéutica es una suspensión. 10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicha composición farmacéutica es un sólido. 11. Método según la reivindicación 10, donde dicha composición farmacéutica debe ser reconstituida con agua para inyección u otro solvente adecuado. 12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el pH de dicha composición farmacéutica es inferior al pH de la solución o suspensión del péptido en masa secada. 13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el pH de dicha composición farmacéutica es al menos 1.5 unidades de pH inferior al pH de la solución o suspensión del péptido en masa secada. 14. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición farmacéutica es conveniente para la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección o infusión. 15. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 7.0 a pH 8.0, preferiblemente de pH 7.2 a pH 7.8. 16. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el punto isoeléctrico de dicho péptido similar al glucagón es de 3.0 a 7.0, preferiblemente de 4.0 a 6.0. 17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde dicho péptido GLP-1 es seleccionado del grupo que consiste en GLP-1 (7-37), Gly 8 -GLP-1 (7-36)-amida, Gly 8 -GLP-1 (7-37), Val 8 -GLP-1 (7-36)-amida, Val 8 -GLP-1 (7- 37), Val 8 Asp 22 -GLP-1 (7-36)-amida, Val 8 Asp 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Glu 22 -GLP-1(7-36)-amida, Val 8 Glu 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Lys 22 -GLP-1 (7-36)-amida, Val 8 Lys 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Arg 22 -GLP-1(7-36)-amida, Val 8 Arg 22 -GLP-1(7-37), Val 8 His 22 -GLP-1(7-36)-amida, Val 8 His 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Trp 19 Glu 22 -GLP-1(7-37), Val 8 Glu 22 Val 25 -GLP-1 (7-37),   Val 8 Tyr 16 Glu 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Trp 16 Glu 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Leu 16 Glu 22 -GLP-1 (7-37), Val 8 Tyr 18 Glu 22 -GLP-1(7- 37), Val 8 Glu 22 HiS 37 -GLP-1(7-37), Val 8 Glu 22 Ile 33 -GLP-1 (7-37), Val 8 Trp 16 Glu 22 Val 25 Ile 33 -GLP-1 (7-37), Val B Trp 16 Glu 22 Ile 33 -GLP-1(7-37), Val 8 Glu 22 Val 25 Ile 33 -GLP-1(7-37), Val 8 Trp 16 Glu 22 Val 25 -GLP-1 (7-37), y péptidos químicamente modificados de los mismos que han sido modificados de manera covalente con amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos de acilo, ésteres o pegilaciones. 18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde dicho péptido GLP-1 es Arg 34 , Lys 26 (N -( -Glu(N - hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37). 19. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde la concentración de dicho péptido similar al glucagón en la composición farmacéutica es de 0,1 mg/mL a 50mg/mL, de 0,1 mg/mL a 25mg/mL, de 1 mg/mL a 25mg/mL, de 1 mg/mL a 10mg/mL, o de 3mg/ml a 8mg/ml. 20. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente de isotonicidad. 21. Método según la reivindicación 20, donde dicho agente de isotonicidad es cloruro sódico, xilitol, manitol, sorbitol, glicerol, glucosa, maltosa, sacarosa, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina, dimetil sulfona, polietilenoglicol, propilenoglicol o mezclas derivadas. 22. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un tensioactivo. 11