Composiciones orales líquidas.

Una suspensión acuosa que es adecuada para administración oral,

que comprende simvastatina, al menos un agentede suspensión, y al menos un conservante, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor deaproximadamente 100 &mum.

Composiciones orales líquidas Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden simvastatina las cuales son adecuadas para administración oral. La presente invención también se relaciona con métodos para el tratamiento de humanos o animales usando las composiciones líquidas.

Antecedentes de la invención.

La simvastatina (C25H38O5) es el éster, 2, 2-dimetil-, 1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahidro-3, 7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpiran-2-yl) -etil]-1-naftalenilo del ácido butanoico, [1 S-[1a, 3a, 7º, 8º (2S*, 4S*) , -8aº]] y pertenece a un grupo de compuestos llamados estatinas. Su fórmula estructural es:

La simvastatina es un agente que hace disminuir los lípidos que se derivan de un producto de fermentación de Aspergillus terreus. Después de la ingestión oral, la simvastatina es hidrolizada desde una lactona inactiva (como se muestra anteriormente) a la correspondiente forma metabólica de un º-hidroxi-ácido correspondiente. La forma metabólica beta-hidroxiácido es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, lo cual es una etapa limitante temprana y de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.

Al limitar la producción endógena de colesterol, la simvastatina ayuda a reducir las enfermedades coronarias primarias y secundarias tales como infarto del miocardio y angina y eventos cardiovasculares tales como enfermedad atrial periférica y apoplejías.

La simvastatina es un polvo cristalino blanco/blancuzco no higroscópico que es prácticamente insoluble en agua. La marca líder actual, Zocor®, se vende en forma de tabletas sólidas. Las tabletas están recubiertas con una película y otros componentes en la formulación que incluyen los antioxidantes ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, indicando así la susceptibilidad del producto a la oxidación. Actualmente, las tabletas Zocor Tablets® están disponibles en potencias de 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg, mientras que la dosis diaria máxima de simvastatina para administración adultos es actualmente 80 mg/día. Para administración a pacientes en el rango de edad de 10 a 17 años, la dosis diaria máxima es actualmente 40 mg/día.

Los procesos para la manufactura de la simvastatina han sido descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6, 995, 277; 6, 984, 399; 6, 833, 461; 6, 825, 362; 6, 806, 290; 6, 797, 831; 6, 686, 481; 6, 649, 775; 6, 603, 022;

6, 576, 775; 6, 573, 392; 6, 506, 929; 6, 100, 407; y 4, 444, 784. Las patentes de los Estados Unidos antes mencionadas se incorporan aquí como referencia.

Muchos pacientes, particularmente los mayores, experimentan dificultad para tragar tabletas y/o cápsulas. Estaba como resultado la práctica ampliamente extendida de triturar las tabletas y abrir las cápsulas. Han surgido preocupaciones con 45 relación a esta práctica, particularmente la trituración de medicinas que son para liberación lenta o tienen recubrimientos entéricos, lo cual puede dar como resultado una sobredosis y peligro para el paciente. La administración de una medicina por trituración o abertura puede constituir el uso de la medicina en formas no autorizadas y puede ser que la persona que altere la medicación sea responsable de cualquier daño causado.

50 Hay una necesidad vigente por medicinas que estén disponibles en forma líquida y que sean adecuadas para la administración oral a la vez que mantienen una biodisponibilidad adecuada del fármaco y/o sus metabolitos activos después de la administración oral. Como tal, la presente invención busca apuntar a estos problemas proveyendo una composición farmacéutica que comprende simvastatina la cual está en forma líquida y es adecuada para administración oral. Preferiblemente, la suspensión es una suspensión acuosa.

Resumen de la invención.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una suspensión que es adecuada para administración oral, que comprende simvastatina, al menos un agente de suspensión, y al menos un conservante, donde al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tiene menos de 100 µm de diámetro.

Preferiblemente, al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tiene menos de aproximadamente 80 µm; más preferiblemente, al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 50 µm.; aún más preferiblemente, al menos el 90% de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 30 µm; lo más preferiblemente, al menos el 90% de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 20

µm de diámetro.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se provee una suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la invención para uso como medicamento.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se provee el uso de una suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de hipercolesterolemia. La hipercolesterolemia puede ser hipercolesterolemia familiar heterozigótica, lo que indica que el uso puede darse en no adultos tales como de 10 a 17 años de edad.

La suspensión de acuerdo con la presente invención es adecuada para el tratamiento de cualquiera de las condiciones y/o enfermedades conocidas que ya están asociadas con el uso de la simvastatina. Incluyen enfermedades coronarias y secundarias tales como infarto del miocardio y angina y eventos cardiovasculares tales como enfermedad atrial periférica y apoplejías.

De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para hacer disminuir y/o controlar los niveles de colesterol y lipoproteínas de baja densidad en sangre (LDL) en un humano o animal, que comprende la administración, oralmente, a dicho humano o animal de una cantidad efectiva de la suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención.

Preferiblemente, las composiciones están libres o esencialmente libres de uno o más de entre azúcar, lactosa, antioxidantes, gluten y etanol. Preferiblemente las composiciones son composiciones acuosas.

Descripción detallada de la invención La presente invención se basa en la selección de constituyentes adecuados más características de tamaño de partículas adecuadas de la simvastatina con el fin de proveer una composición sustancialmente homogénea la cual exhibe al menos características de estabilidad y/o biodisponibilidad y/o suspensión aceptables. La suspensión de acuerdo con la presente invención exhibe ratas adecuadas de sedimentación y niveles aceptables de sedimentación y redispersabilidad.

45 Con el fin de mantener la homogeneidad durante un período de tiempo, el tamaño partícula de la materia prima de la simvastatina requiere un control cuidadoso. Al menos un 90% en peso de las partículas de simvastatina poseen un diámetro de partícula que es menor de aproximadamente 100 µm (i.e. d90 < 100 µm) . Preferiblemente, d90 < 80 µm; más preferiblemente, d90 < 50 µm; aún más preferiblemente, d90 < 30 µm; lo más preferiblemente, d90 < 20 µm. El 50 valor de d90/µm de las partículas de simvastatina se mide utilizando un analizador de tamaño de partículas Malvern, modelo Mastersizer, de Malvern Instruments. Se proyecta un haz de láser de gas helio-neón a través de una celda transparente que contiene las partículas de simvastatina suspendidas en una solución acuosa. Los rayos de luz que golpean las partículas son dispersados a través de ángulos que son inversamente proporcionales al tamaño de las partículas. La disposición del fotodetector mide la cantidad de luz de diferentes ángulos predeterminados. Las señales 55 eléctricas proporcionales a los valores de flujos de luz medidos son procesadas entonces por un sistema de microcomputador, contra un patrón de dispersión predicho a partir de partículas teóricas tal como se define mediante los índices de refracción de la muestra y de dispersante acuoso para determinar la distribución del tamaño de partículas de la simvastatina.

60 La simvastatina en partículas puede prepararse por desmenuzamiento a la luz, por ejemplo, trituración o molienda. El desmenuzamiento puede llevarse a cabo mediante el uso de perlas o gránulos de un plástico, por ejemplo, nailon, como ayuda de trituración o molienda.... [Seguir leyendo]

1. Una suspensión acuosa que es adecuada para administración oral, que comprende simvastatina, al menos un agente de suspensión, y al menos un conservante, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor de 5 aproximadamente 100 µm.

2. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor que aproximadamente 20 µm.

3. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el pH está en el rango desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 7.

4. La suspensión de la reivindicación 3, en donde el pH está en el rango desde aproximadamente 6.4 hasta aproximadamente 7.

5. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la suspensión comprende tradicionalmente un sistema regulador.

6. La suspensión de la reivindicación 5, en donde el sistema regulador comprende uno o más fosfatos, uno o más citratos, o combinaciones de los mismos.

7. La suspensión de la reivindicación 6, donde dicho uno o más fosfatos comprenden hidrógeno fosfato disódico anhidro.

8. La suspensión de la reivindicación 6, donde dicho uno o más citratos es ácido 2-hidroxipropan-1, 2, 3-tricarboxílico.

9. La suspensión de la reivindicación 1, en donde dicho al menos un conservante comprende uno o más hidroxibenzoatos y dicho uno o más hidroxibenzoatos se seleccionan del grupo consistente de metil hidroxibenzoato, etil hidroxibenzoato, propil hidroxibenzoato, y mezclas de los mismos.

10. La suspensión de la reivindicación 1, donde dicho al menos un agente de suspensión comprende un agente de suspensión seleccionado del grupo consistente de silicatos, sales de carboximetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, gomas y mezclas de los mismos.

11. La suspensión de la reivindicación 1, donde dicho al menos un agente de suspensión comprende un agente de suspensión seleccionado del grupo consistente de silicatos de magnesio y aluminio, sodio carmelosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, goma de xantano, y mezclas de los mismos.

12. La suspensión de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7 o 9, en donde la concentración de dicho al menos un conservante o dicho uno o más fosfatos, o dicho hidrógeno fosfato disódico anhidro o dicho uno o más hidroxibenzoatos 40 está en el rango desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 20 mg en 5 ml de suspensión.

13. La suspensión de la reivindicación 10 u 11, en donde la concentración de dicho al menos un agente de suspensión está en el rango desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 50 mg por 5 ml de suspensión.

45 14. La suspensión de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más dispersantes.

15. La suspensión de la reivindicación 14, en donde dicho uno o más dispersantes comprenden lauril sulfato de sodio.

16. La suspensión de las reivindicaciones 14 o 15, en donde la concentración de dicho uno o más dispersantes está en 50 el rango de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 0.2 mg por 5 ml de suspensión.

17. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la suspensión comprende adicionalmente uno o más de los siguientes componentes adicionales: agentes antiespumantes, antioxidantes, endulzantes, sabores y auxiliares de procesamiento.

18. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la simvastatina está presente en una concentración en el rango de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg por 5 ml de suspensión.

19. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la simvastatina está presente en una concentración en el rango 60 desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 40 mg por 5 ml de suspensión.

20. Una suspensión de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la disminución y/o control de los niveles de colesterol y/o de lipoproteínas (LDL) de baja densidad en sangre o para el tratamiento de la hiperlipidemia o hipercolesterolemia en un humano o animal.

5 21. Un método para producir una suspensión de simvastatina la cual es adecuada para administración oral, que comprende las etapas de:

a. agregar uno o más agentes de suspensión a agua purificada; 10 b. agregar uno o más conservantes;

c. agregar simvastatina en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor de aproximadamente 100 µm y mezclar hasta humectación;

d. ajusta del pH, si es necesario, hasta que el pH sea menor o igual a 7.0; y e. agregar agua purificada para completar el volumen final.