COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN COMPLEJO DE INCLUSIÓN FORMADO POR DISULFIRAM Y UNA CICLODEXTRINA, ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DE ALCOHOL Y COCAÍNA.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/003696.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE CONCEPCION.
Nacionalidad solicitante: Chile.
Dirección: EDMUNDO LARENAS 234 CONCEPCIÓN CHILE.
Inventor/es: SEPÚLVEDA CARREÑO,MARIA JACQUELINE, VON PLESSING ROSSEL,CARLOS GUILLERMO, MELLA GAJARDO,FERNANDO PEDRO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/145 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen átomos de azufre p. ej. tiuranos ( N—C(S)—S—C(S)—N o N—C(S)—S—S—C(S)—N ); Sulfinilaminas (—N=SO); Sulfonilaminas (—N=SO 2 ) (isotioureas A61K 31/155).
- A61K47/40 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Ciclodextrinas; Sus derivados.
- A61P25/32 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › del alcohol.
- A61P25/36 A61P 25/00 […] › de los opiáceos.
PDF original: ES-2364419_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de inclusión formado por Disulfiram y una ciclodextrina, útiles en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína.
La presente invención está relacionada con una nueva composición farmacéutica que comprende un complejo de disulfiram (DSF) con una ciclodextrina (CD), su procedimiento de obtención, y su uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaína.
Estado de la técnica
La dependencia de alcohol es una patología multicausal, por lo que debe ser abordada con un tratamiento de tipo biopsicosocial, el cual incluye apoyo farmacológico. Existen varios tipos de tratamientos para la dependencia de alcohol, en que se emplean diversas herramientas farmacológicas y/o psicoterapéuticas; sin embargo, ellas tienen en común el inconveniente de presentar baja adherencia, lo que impide la rehabilitación del paciente y su posterior reinserción en la sociedad.
Uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la dependencia del alcohol, es el Disulfiram, (1-(dietiltio-carbamoildisulfanil)-N,N-dietil-metanotioamida; CAS Nº 97-77-8), peso molecular de 296,543 g/mol, fórmula molecular C10H20N2S4, cuya estructura química corresponde a la Fórmula (I):
El primer informe sobre DSF y sus posibles aplicaciones en el tratamiento de la dependencia de alcohol aparece en 1948, por Jacobsen y Hald (Jacobsen Erik Hald J., Larsen V. The sensitizing effect of tetraethyltiuram dysulphide (Antabuse) to ethyl alcohol, Acta Pharmacol et Toxicol, 4: 285-296, 1948). Durante años, este fármaco se ha utilizado ampliamente como terapia de rechazo al alcohol etílico.
El DSF produce hipersensibilidad al alcohol mediante la inhibición del mecanismo enzimático que oxida el acetaldehído a ácido acético, lo que ocurre en el hígado durante el normal catabolismo del etanol. El alcohol etílico absorbido es removido del organismo primordialmente (>90%) mediante mecanismos oxidativos ubicados en su gran mayoría a nivel hepático, y que involucran principalmente a la enzima alcohol deshidrogenasa y en menor proporción ciertas enzimas microsómicas (sistema microsómico oxidativo del alcohol). El primer paso en la metabolización del alcohol, es oxidar el sustrato a acetaldehído a través del sistema enzimático de la alcohol deshidrogenasa (ADH) que utiliza el nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) como aceptor de hidrógeno. La mayoría del acetaldehído continúa oxidándose en el hígado a ácido acético, por una familia de isoformas de la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), que utiliza asimismo el NAD+ como aceptor de hidrógeno (Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E. Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 9ª edición, Vol. I, McGraw-Hill Interamericana Editores S.A., México, p. 417-418, 1996). Normalmente la capacidad de remover el acetaldehído por la ALDH excede la capacidad de generación de acetaldehído por oxidación de etanol, de modo que los niveles circulantes de acetaldehído son bastante bajos.
El DSF compite con el NAD+ por la enzima ALDH produciendo una aparente inhibición irreversible de la actividad enzimática (McEvoy, Gerald.AHFS Drug Information, 44th edition, American Society of Health-System Pharmacists Inc., Bethesda, USA 3630, 2002). Se produce entonces, una acumulación de acetaldehído en la sangre, la cual es responsable de los signos y síntomas, que han sido denominados como "síndrome de acetaldehído" (reacción etanol-disulfiram, RED), que aparece dentro de los 10 minutos tras la ingesta de etanol y que se caracteriza principalmente por enrojecimiento de la cara, cefalea pulsátil, disnea, náuseas, vómitos, transpiración, hipotensión, dolores torácicos, vértigos y visión borrosa. La duración del síndrome varía entre 30 minutos y algunas horas; posteriormente se produce cansancio y sueño. Este síndrome puede ser desencadenado incluso por 7 mL de etanol en sujetos sensibles. Las personas bajo tratamiento con DSF deben ser prevenidas oportunamente de que el uso de lociones de afeitar o fricciones, medicamentos como jarabes para la tos o inclusos salsas o vinagre fermentado, pueden desencadenar el síndrome. La reacción etanol-disulfiram, puede ocurrir hasta 1 ó 2 semanas transcurridas desde la última toma del medicamento.
Los metabolitos activos del DSF que causan efectos clínicamente importantes en el organismo son: dietiltiocarbamato (DDC) y el metil dietiltiocarbamato (MeDDC).
El DDC además de inhibir la ALDH, inhibe la dopamino-β-hidroxilasa causando disminución de noradrenalina y epinefrina contenida en el corazón, vasos sanguíneos y médula adrenal, lo cual explicaría la respuesta hipotensora y demás reflejos cardiovasculares de DSF (Nakako G, Holloway JE, Schackford, JS. Effects of disulfiram on the cardiovascular responses to ethanolin dogs and guinea pigs. Toxicology and applied pharmacology, 14 (3):439-446, 1969).
En el mercado farmacéutico existen dos formas farmacéuticas que corresponden a pellets y comprimidos orales, siendo estos últimos los más empleados en la terapia de la dependencia de alcohol.
El éxito del uso del DSF oral en el tratamiento de la dependencia de alcohol depende de la adherencia del paciente a la terapia por el periodo adecuado. Esto se explica porque el paciente simplemente deja de tomar DSF y/o engaña al terapeuta produciéndose el abandono del tratamiento. Toda terapia con DSF requiere una red de apoyo integrada por familiares y amigos (O'Farrel TJ, Bayog RD. Antabuse contracts for married alcoholics and their spouses: A method to maintain Antabuse ingestion and decrease conflicts about drinking. J Subst Abuse Treat:3:1-8, 1986).
También se ha encontrado beneficio del uso de DSF en pacientes con dependencia de cocaína, con o sin dependencia de alcohol comórbida (Carroll, K. M., Ziedonis, D., O'Malley, S. S., McCance-Katz, E., Gordon, L. and Rounsaville, B. J., Pharmacologic interventions for abusers of alcohol and cocaine: a pilot study of disulfiram versus naltrexone. American Journal on Addictions 2, 77-19, 1993; Carroll K. et al. Efficacy of disulfiram and cognitive behavior therapy in cocaine-dependent outpatients. Arch Gen Psychiatry, 61: 264-72, 2004. Preti A. New developments in the pharmacotherapy of cocaine abuse. Addict Biol, 12(2):133-51, 2007; y Kenna GA, Nielsen DM, Mello P, Schiesl A, Swift RM. Pharmacotherapy of dual substance abuse anddependence. CNS Drugs, 21(3):213-37, 2007. Review).
Se ha discutido anteriormente que la terapia oral de disulfiram presenta el inconveniente del bajo índice de adherencia al tratamiento y el paciente simplemente deja de tomar el fármaco. Una estrategia radical para evitar el abandono de terapia fue ideado por Marie, quien introdujo por primera vez el implante subcutáneo de 1 g de DSF (Marie, C. À Propos d'un Nouveau Mode de Traitement de l'Alcoolisme Chronique par Implantation de Disulfure de Tetraethyle-Thiourane. Thèse, Faculté de Médicine de l'Université de París, 1955). Estos implantes o "pellets" se han empleado para mejorar el uso terapéutico del disulfiram, sin embargo, dado que las dosis terapéuticas necesarias por vía oral son elevadas (sobre 200 mg/día), se ha sugerido que estos "pellets", normalmente de 1 g no alcanzarían niveles farmacológicos efectivos y que su efectividad sería principalmente tipo placebo (Wilson A., Davidson W., Blanchard R. Disulfiram implantation: A trial using placebo implants and two types of controls. J. Stud Alc, 41: 429-436, 1980).
Estudios en animales han demostrado que el DSF puede ser efectivamente movilizado desde el sitio de inyección subcutáneo si se modifica la biodisponibilidad con aceite (Stromme JH.; Eldjarn L., Stensrud T., Distribution and chemical forms of diethyldithiocarbamate and tetraethyliuram disulfide (disulfiram) in mice in relation to radioprotection. Biochem Pharmacol 15:287-297, 1966; y Phillips M., Gresser JG., Sustained-release characteristics of a new implantable formulation of disulfiram. J. Pharm Sci 73(12), 1718-1720, 1984), disuelto en polietilenglicol (Phillips, M. Excretion of Carbon Disulfide in Breath Following Subcutaneous Injection of Disulfiram, Clinical Research, 1980; 28(3), 623 A) o suspendido en agua (Phillips, Michael; Gresser, Joseph G. Sustained-Release Characetristics of a New Implantable Formulation of Disufliram, J. Pharm. Sci. Subst. Abuse,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un complejo de inclusión constituido por disulfiram (DSF) y ciclodextrina (CD), opcionalmente DSF libre o no complejado y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
2. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque la CD es hidroxipropil-β-ciclodextrina.
3. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque comprende DSF libre o no complejado.
4. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque la composición está en una forma farmacéutica sólida.
5. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 4 caracterizada porque la forma farmacéutica sólida es de administración oral o subcutánea.
6. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque la composición está en una forma farmacéutica líquida.
7. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 6 caracterizada porque la forma farmacéutica líquida es de administración oral o parenteral.
8. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 7 caracterizada porque la forma farmacéutica líquida es de administración subcutánea o intramuscular.
9. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 3 caracterizada porque la proporción de DSF libre a DSF a la forma de complejo está en el rango de 20:80 hasta 40:60.
10. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9 caracterizada porque la proporción de DSF libre a DSF a la forma de complejo es de 25:75.
11. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9 caracterizada porque la proporción de DSF libre a DSF a la forma de complejo es de 30:70.
12. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9 caracterizada porque la proporción de DSF libre a DSF a la forma de complejo es de 40:60.
13. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 y 7 caracterizada porque el vehículo farmacéuticamente aceptable para formas farmacéuticas líquidas se selecciona de agua, miglyol y oleato de etilo.
14. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada porque sirve para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la dependencia de alcohol.
15. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada porque sirve para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la dependencia de cocaína.
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