Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados.

Una composición farmacéutica que incluye un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos mostrados por las siguientes fórmulas estructurales **Fórmula**

o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un analgésico.

Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2, 3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados Antecedentes de la invención Reivindicación de Prioridad: La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos con número de serie 60/647.271 presentada el 26 de enero de 2005.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen 1-bencil-1-hidroxi-2, 3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino-propiónico o compuestos relacionados, para usar como analgésicos.

Técnica Antecedente El 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolin-1-propanol (PDMP) se descubrió por Vunam, R. R. y Radin, N., Chem. Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980. La preparación de PDMP se describe por Inokuchi, J. y col., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. y col., NeuroProtocols, 3 (2) , 145-55, 1993; Radin, A. y col., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 y documento US 5916911.

Estos derivados inhiben la formación de glucosilceramida (GlcCer) mediante la inhibición de la enzima GlcCer sintasa, disminuyendo así el nivel de glicoesfingolípidos.) Los isómeros más activos tienen la configuración R, R- (Dtreo) . Se producen cuatro enantiómeros durante la síntesis. Como sólo son activos los enantiómeros D-treo en la inhibición de la glucosilceramida sintasa, la resolución de los inhibidores de D-treo activos se realizó por cromatografía quiral.

Además, D-treo-PDMP tiene actividad antitumoral a través de la inhibición de la biosíntesis de glicoesfingolípidos como se describe por Inokuchi J., Cancer Letters 38 (1-2) , 23-30, 1987.

Además, también se ha informado de que D-treo-PDMP suprime la función sináptica por Mizutani A. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 222, 494-498, 1996.

La preparación de D-treo-PDMP enantioméricamente puro se ha informado por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24) , 8837-8842, 1998]; Miura, T. y col., [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. y col., [Tetrahedron asymmetr y , 11, 3293-3301, 2000]; documento WO 2002012185 L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se ha descrito que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US6407064. Además, el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia transitoria del prosencéfalo en ratas mejoró el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 brazos, lo que sugiere la posibilidad de trastornos neurodegenerativos como se describe por Inokuchi y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845 (1) , 219-224, 1998 y el documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.) .

Una síntesis estereoselectiva de D-treo-PDMP enantioméricamente puro también se ha descrito por Shin, S. y col., Tetrahedron asymmetr y , 11, 3293-3301, 2000 y el documento WO 2002012185. La etapa clave es la escisión regioselectiva por nucleófilos de nitrógeno, como morfolina, del enlace C (3) -N de aziridina-2-metanoles enantioméricamente puros no activados.

Por otro lado, la síntesis de (1S, 2S) -1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolin-1-propanol enantioméricamente puro (L-treo-PDMP) a partir de L-serina también se ha descrito por Mitchell, Scott A., J. Org. Chem., 63 (24) , 8837-8842, 1998.

Otros procedimientos conocidos para obtener L-treo-PDMP se describen por Miura, T. y col., Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998 y en el documento JP-A-9-216858. L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. En general, el documento WO 95/05177 (que corresponde al documento EP 15 0 720 852) desvela el uso de derivados de 2-acilaminopropanol para el tratamiento de enfermedades neuronales. Son ejemplos de estas enfermedades, inter alia, enfermedades del sistema nervioso periférico, por ejemplo polineuropatía provocada por cacoquimia, neuropatía mecánica y neuropatía tóxica. Además de L-treo-PDMP, se describen otros estereoisómeros de PDMP tales como DL-eritro-PDMP y D-treo-PDMP. Además, el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia transitoria del prosencéfalo en ratas mejoró el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 brazos, sugiriendo un potencial para trastornos neurodegenerativos como se describe por Inokuchi y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845 (1) , 219-224, 1998 y el documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.) .

Las síntesis de (1S, 2S) -treo-y (1R, 2S) -eritro-1-fenil-2-palmitoilamino-3-N-morfolin-1-propanol (PPMP) se describieron partiendo del aldehído de Garner de L-serina, por Nishida, A., Synlett, 4, 389-390, 1998.

Los compuestos con grupos acilo grasos de cadena larga (en lugar de decanoílo) se han encontrado sustancialmente más eficaces como inhibidores de GCS. Los análogos de D-treo-1-fenil-2-palmitoilamino-3pirrolidino-1-propanol (P4 o PPPP) se obtuvieron primero por una reacción de Mannich que se describe por Abe, A.

y col., J. Biochem., 111, 191-196, 1992 o los documentos US 5916911 y WO 2001004108.

La preparación de D-treo-4'-hidroxi-P4, uno de los inhibidores más potentes de GCS, se describió por Lee, L. y col., J. Biol. Chem., 274, 21, 14662-14669, 1999. Además, se diseñaron y ensayaron una serie series de sustituciones de dioxano. Éstas incluían homólogos 3', 4'-metilendioxifenil-3', 4'-etilendioxifenil- y 3', 4'-trimetilendioxifenilsustituidos.

La síntesis de D-treo-1-fenil-2-benciloxicarbonilamino-3-pirrolidino-1-propanol enantioméricamente puro (PBPP) y Dtreo-P4 y sus análogos a partir de N-benciloxicarbonil-D-serina se describió por Jimbo M. y col., J. Biochem., 127 10 (3) , 485-91, 2000 y el documento EP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.) . PBPP se describe como un potente inhibidor de GCS.

Se describieron nuevos profármacos de derivados de P4 en los documentos US 20020198240 y WO 2002062777.

La síntesis de D-treo-etilendioxi-P4 y D-treo-p-metoxi-P4 enantioméricamente puros se describieron por Husain A. y 15 Ganem B., Tetrahedron Lett., 43, 8621-8623, 2002. La etapa clave son adiciones altamente syn-selectivas de reactivos de aril Grignard al aldehído de Garner.

Las síntesis diastereoselectivas de análogos de P4 se describieron en los documentos US 03/0153768 y WO 2003045928 (Genzyme Corp.) ; las oxazolinas I [R1 = arilo sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = heterocíclico] se preparan como intermedios para inhibidores de P4 glucosiltransferasa a partir de R1CHO y R2R3NCOCH2CN. Por lo tanto, el iso-cianoacetato de metilo CNCH2CO2Me se trató con pirrolidina y la amida se trató con 1, 4-benzodioxano-6-carboxaldehído, seguido de hidrólisis de la oxazolina usando HCl en metanol, reducción del grupo ceto de la amida II usando LiAlH4 y acilación con cloruro de palmitoílo para dar D, Ltreo-etilendioxi-P4 III.

Las síntesis de análogos de P4 enantiopuros se describieron en el documento WO 2003008399 (Genzyme Corp.) .

Los derivados de P4, tales como I [R1, R5 = aromático sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir; R4 = O, H2], se prepararon para su uso terapéutico como inhibidores de GCS. Por lo tanto, el D-treo-etilendioxi-P4 se preparó a través de una secuencia sintética multietapa partiendo de S- (+) -Ph glicinol, fenil-a-bromoacetato, 1, 4-benzodioxan-6-carboxaldehído, pirrolidina y cloruro de palmitoílo.

Recientemente se han sintetizado nuevos análogos de D-treo-P4 que tienen sustituyentes éter en el anillo aromático a partir de D-serina y se descubrió que suprimían la extensión de neurita en una línea celular embrionaria de insecto como se describe por Slavish., J. P. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004.

Las propiedades anestésicas y analgésicas de 1, 4-alcoxifenil-2-fenil-3-morfolinopropanol y 1, 4-alcoxi-fenil-2-fenil-3pirrolidinpropanol se describieron por Vlasenko E.V. y col. Biologicheskii Zhurnal Armenii, 28 (11) , 18-20, 1975.

Otras referencias que sirven como antecedentes de la presente invención son las Patentes de Estados Unidos n.os 5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 y 6.051.598; Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996) , 38 (3) , 285-97; solicitud PCT publicada WO 01/38228; y Kastron y col. Latvijas... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos mostrados por las siguientes fórmulas estructurales o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un analgésico.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la 15 fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

11. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

12. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

13. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.