Composiciones basadas en aminoácidos para tratamiento de estados patológicos caracterizados por una función mitocondrial insuficiente.

Uso de los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina,

o sus sales farnacéuticamente aceptables en las siguientes relaciones en gramos-moles:

- isoleucina: de 0, 2 a 0, 7,

- valina/leucina: de 0, 2 a 0, 7,

- treonina/leucina: de 0, 15 a 0, 50,

- lisina/leucina: de 0, 15 a 0, 80, para la preparación de una composición para tratamiento de pacientes que padecen enfermedades degenerativas del sistema nervioso.

Composiciones basadas en aminoácidos para tratamiento de estados patológicos caracterizados por una función mitocondrial insuficiente.

La presente invención se refiere al uso de aminoácidos para la fabricación de composiciones para el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso.

Por el documento US-A-5.919.823 se conoce el uso de una mezcla de leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, tirosina y triptófano para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, acatisia y distonía tardía.

El documento WO 95/22909 da a conocer la administración de una composición que comprende leucina, isoleucina, valina, treonina, histidina, metionina, fenilalanina, triptófano, tirosina y otros aminoácidos a personas que padecen la enfermedad de Parkinson, sin embargo, a diferentes relaciones de gramos-moles que las reivindicadas por la presente invención.

El documento DE-U-203 11 240 da cuenta del uso de L-leucina, L-isoleucina, L-valina y fenilalanina para estimulación del comportamiento mental.

El documento EP-A-0 341 896 menciona el uso de L-leucina, L-isoleucina, L-valina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer) .

El documento EP-A-0642 791 se refiere al uso de una mezcla de leucina, isoleucina y valina para el tratamiento de trastornos del movimiento anormales como síntomas de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencias, etc.

El artículo Long Term oral branched-chain amino acid treatment in chronic hepatic encelophalopathy. Marchesini y otros, Journal of Hepathology, vol. 11, 1990, págs. 92-101, da cuenta de un estudio que revela el beneficio de un suplemento oral con leucina, isoleucina y valina en estado de metal de pacientes cirróticos.

La identificación de patologías específicas de datos mitocondriales se remonta a hace aproximadamente cuarenta años, cuando se identificó un ADN mitocondrial específico. Sin embargo, fue sólo durante el decenio de los 1990 cuando se relacionó un mejor conocimiento de la síntesis, estructura y función de los mitocondrias con hallazgos clínicos específicos, y también con enfermedades degenerativas correlacionadas con la edad. Gracias al mencionado conocimiento se han identificado una serie de enfermedades mitocondriales primitivas y secundarias, así como los diversos órganos diana de lesiones mitocondriales, tales como el sistema nervioso central (y, por tanto, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer) , el sistema cardiovascular en relación al envejecimiento, los músculos esqueléticos, la micro- macro-angiopatía, etc.

Los enfoques terapéuticos que derivan del mencionado conocimiento son todavía primitivos y contemplan, sobre todo, la prevención del daño oxidante (Lufth R. y London B.R., J. Intern. Med., 1995: 238, 405-421) . De hecho, la producción de especies de oxígeno reactivo (ROS) , que son los productos de desecho del metabolismo oxidante, ha sido correlacionada con la acumulación progresiva de daño al ASN y proteínas a varios niveles de órganos y células, de acuerdo con la denominada Hipótesis de Harman (Harman G.V., Am. Geriatr. Soc., 1972, : 20, 145-147) , así como con el envejecimiento. Hasta ahora los enfoques terapéuticos se han centrado en sustancias antioxidantes, tales como N-acetil-cisteína (Martínez Banaclocha M., Brain Res., 2000:859, 173-175) , glutatión (Viria y otros, 1992 en: Free Radicals and Agents, 136-144, Birkhansenverlag, Basilea) , vitamina C (Ghosh M.K. y otros, Free Radicals Res., 1996: 25, 173-179) y carnitina (Hagen T., Metal, 1998, Proc. Math. Acad. Sci. USA, 95:9562-9666) . Parece que algunos resultados experimentales confirman que la vida media y máxima de las líneas de células se prolonga favorablemente cuando la cantidad de antioxidante es suficiente para eliminar la tensión mitocondrial oxidante, restableciendo la actividad mitocondrial de las mitocondrias.

La presente invención indica la posibilidad de un enfoque terapéutico absolutamente innovador para el problema antes mencionado, basado en el uso de cantidades específicas de determinados aminoácidos.

Tres cuartas partes de los requerimientos totales de nitrógeno están cubiertas por cinco aminoácidos: leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina. Esto significa que todos los otros aminoácidos, sean esenciales o no esenciales, contenidas en las proteínas dietéticas sirven para cubrir sólo el restante 25% del requerimiento de nitrógeno de los organismos de mamíferos. En la naturaleza no existen proteínas con un contenido de aminoácidos estequiométricamente similar al que es necesario para cubrir el nitrógeno requerido en seres humanos. Esto explica por qué una ingestión excesiva de proteína en el alimento es una posible fuente de muchos problemas médicos: la ingestión de un exceso de aminoácidos respecto a los necesarios y utilizables dará por resultado una sobrecarga funcional de los mecanismos de eliminación de desechos y no en una mejora de las funciones dependientes de la biodisponibilidad de aminoácidos.

En la perspectiva anterior, los aminoácidos se pueden comparar con las letras y las proteínas con las palabras. Las síntesis se activan y se desarrollan sólo en condiciones en las que está presente una cantidad adecuada de todos los aminoácidos necesarios para la constitución de la proteína final entera; de otra manera, ni siquiera se iniciaría la síntesis. Consecuentemente, los aminoácidos no sólo serán necesarios en cuanto a las calidades correctas, sino que también serán necesarios en las cantidades necesarias de cada uno, como las letras para escribir una palabra dada. Tómese, por ejemplo, la palabra italiana "proteíne"; para escribirla se necesitará una p, una r, una o, una t, una i, una n pero dos es. La relación correcta entre aminoácidos no se puede expresar en gramos, sino en términos de un número de moléculas, en la relación correcta entre ellas, y en función de la concentración de aminoácidos presente en la proteína a sintetizar. Como resultado, las relaciones se expresan más correctamente como número de moléculas, por ejemplo gramos-moles. Esto es la manera más precisa de expresar la relación, refiriéndose la indicada relación a números de moléculas, apropiadamente a las estequiométricas entre aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas.

Otro nivel de complejidad se debe al hecho de que la síntesis de proteínas es un procedimiento extremadamente caro desde el punto de vista de la energía; consecuentemente, la síntesis no se realiza a menos de que haya una disponibilidad adecuada de energía en la célula y la energía se produce por las mitocondrias. Generalmente, la producción de energía se considera que depende de la glucólisis anaeróbica de glucosa y de la 1-oxidación de ácidos grasos libres (FFA) , que proporcionan los dos sustratos principales para el mantenimiento de la actividad del ciclo de ácido cítrico (glucólisis aeróbica) , un conjunto de enzimas que constituyen el productor principal de energía que nos permite vivir, que depende del oxígeno. Deriva de la glucólisis anaeróbica el piruvato, y a partir de él, por carboxilación, oxaloacetato, o, por decarboxilación, acetilCoA, que, por condensación con otro, da origen al citrato necesario para el mantenimiento de la actividad del ciclo. También se puede obtener acetilCoA por 1-oxidación o por metabolismo de algunos aminoácidos que consecuentemente se denominan "aminoácidos cetogenéticos", mientras que piruvato, citrato y oxaloacetato también se pueden obtener por metabolismo de otros aminoácidos, denominados "aminoácidos glucogenéticos" porque el hígado puede sintetizar glucosa a partir de estas moléculas. El uso de sustratos que derivan de aminoácidos o FFA permite un ahorro del consumo de glucosa. La glucemia fuera del período en el que la absorción de alimentos permite un aumento del nivel de glucosa de origen exógeno en la sangre, se mantiene por el hígado, con la liberación de glucosa del depósito de reserva, esto es, glucógeno, y con la neosíntesis continua de glucosa a partir de aminoácidos específicos (neoglucogénesis) . La glucogenolisis y la neoglucogénesis son siempre simultáneamente activas en el período de postabsorción, aunque en diferentes relaciones (justamente como la glucogenogénesis, en parte alimentada por neoglucogénesis) . Las células, los tejidos y los órganos, así como el propio cuerpo, son sistemas abiertos, en los que es necesario y, por tanto, posible, identificar una entrada de información, material... [Seguir leyendo]

1. Uso de los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina, o sus sales farnacéuticamente aceptables en las siguientes relaciones en gramos-moles:

- isoleucina: de 0, 2 a 0, 7,

- valina/leucina: de 0, 2 a 0, 7,

- treonina/leucina: de 0, 15 a 0, 50,

- lisina/leucina: de 0, 15 a 0, 80,

para la preparación de una composición para tratamiento de pacientes que padecen enfermedades degenerativas del sistema nervioso.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la suma de las cantidades en gramos-moles de treonina y lisina, o sus sales, está entre 10% y 50% de la suma de la cantidad en gramos-moles de leucina, isoleucina y valina o sus sales.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la leucina, la isoleucina, la valina, la treonina y la lisina, o sus sales están en combinación con uno o varios otros aminoácidos esenciales, o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados entre el grupo constituido por histidina, metionina, fenilalanina, triptófano.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la leucina, la isoleucina, la valina, la treonina y la lisina, o sus sales, están en combinación con histidina, metionina, fenilalanina, triptófano, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la suma de las cantidades en gramos-moles de histidina, metionina, fenilalanina, triptófano, o sus sales, es de 2% a 25% de la suma de la cantidad en gramos-moles de leucina, isoleucina. valina, treonina y lisina, o sus sales.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la leucina, la isoleucina, la valina, la treonina y la lisina, o sus sales, están también en combinación con al menos una entre tirosina y cist (e) ina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la cantidad en gramos-moles de tirosina, o una de sus sales, es de 15% a 50% de la cantidad en gramos-moles de fenilalanina, o una de sus sales.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la cantidad en gramos-moles de cist (e) ina, o una de sus sales, es de como mínimo 100% de la cantidad en gramos-moles de metionina, o una de sus sales.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la suma de las cantidades individuales en gramos-moles de treonina y lisina, o sus sales, es menor que la suma de las cantidades individuales en gramos-moles de leucina, isoleucina, valina, o sus sales, pero mayor que la suma de las cantidades individuales del (los) otro (s) mencionados aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la cantidad en gramos-moles de treonina o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales en gramos-moles de lisina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la cantidad o cantidades individual (es) en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la cantidad en gramos-moles de lisina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales de leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la cantidad o las cantidades individual (es) en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) ,

o sus sales.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la cantidad en gramos-moles de treonina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales en gramos-moles de lisina, leucina y, valina, o sus sales, pero mayor que la cantidad o cantidades individual (es) del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la cantidad en gramos-moles de lisina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales de leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la suma de la cantidad o las cantidades individual (es) en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

14. Una composición que comprende, como ingredientes activos, los aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades degenerativas del sistema nervioso, estando la isoleucina, la valina, la treonina y la lisina en las

siguientes relaciones en gramos-moles con la leucina;

- isoleucina: de 0, 2 a 0, 7,

- valina/leucina: de 0, 2 a 0, 7,

- treonina/leucina: de 0, 15 a 0, 50,

- lisina/leucina: de 0, 15 a 0, 60,

15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la suma de las cantidades en gramosmoles de treonina y lisina, a sus sales, está entre 10% y 50% de la suma de la cantidad en gramos-moles de leucina, isoleucina y valina, o sus sales.

16. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 14, que además comprende uno o varios aminoácidos esenciales, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados entre el grupo constituido por histidina, metionina, fenilalanina, triptófano.

17. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende histidina, metionina, fenilalanina, triptófano, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la suma de las cantidades en gramosmoles de histidina, metionina, fenilalanina, triptófano, o sus sales, es de 2% a 25% de la suma de la cantidad en gramos-moles de leucina, isoleucina, valina, treonina y lisina, o sus sales.

19. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende al menos una de lisina y cist (e) ina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

20. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en la que la cantidad en gramos-moles de tirosina,

o una de sus sales, es de 15% a 50% de la cantidad en gramos-moles de fenilalanina, o una de sus sales.

21. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en la que la cantidad en gramos-moles de cist (e) ina o una de sus sales, es como mínimo 100% de la cantidad en gramos-moles de metionina, o una de sus sales.

22. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que la suma de las cantidades individuales en gramos-moles de treonina y lisina, o sus sales, es menor que la suma de las cantidades individuales en gramos-moles de leucina, isoleucina, valina, o sus sales, pero mayor la suma de las cantidades individuales del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

23. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que la cantidad en gramos-moles de treonina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales en gramos-moles de lisina, leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor la cantidad o cantidades individuales en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

24. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que la cantidad en gramos-moles de lisina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales de leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la cantidad o cantidades individuales en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

25. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que la cantidad en gramos-moles de treonina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales en granos-moles de piridina, leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la suma de la cantidad o cantidades individuales del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.

26. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en la que la cantidad en gramos-moles de lisina, o una de sus sales, es menor que las cantidades individuales de lisina, leucina, isoleucina y valina, o sus sales, pero mayor que la suma de la cantidad o cantidades en gramos-moles del (los) otro (s) mencionado (s) aminoácido (s) esencial (es) , o sus sales.