Una forma de dosificación oral de acetato de calcio que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende una solución acuosa de:

a) 7-21% de acetato de calcio (p/v),

b) un edulcorante artificial seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, acesulfamo potasio, aspartamo y sacarina,

c) un poliol seleccionado del grupo que consiste en sorbitol, glicerina, propilenglicol, xilitol, maltilol y combinaciones de los mismos, y

d) un agente enmascarador del sabor que comprende glicirricinato monoamónico.

Composición líquida de acetato de calcio.

Antecedentes de la invención.

Un principal foco de los esfuerzos de investigación y desarrollo en la industria farmacéutica está en la formulación de composiciones farmacéuticas orales aceptables. Más particularmente, estos esfuerzos se concentran en fabricar composiciones farmacéuticas orales que sean apetitosas para el consumidor. Entre las preocupaciones principales de los fabricantes farmacéuticos en esta área esta el desarrollo de fármacos que sean tan apetitosos como eficaces. La importancia de estos esfuerzos de investigación es mayor cuando las composiciones farmacéuticas de debate están previstas para mejorar la afección médica de un paciente o aliviar sus síntomas en casos de enfermedad terminal. Las enfermedades renales, tales como insuficiencia renal crónica, son ejemplos de dichas enfermedades.

En los casos de insuficiencia renal crónica, la hiperfosfatemia, o retención de fósforo en exceso, tiene un rol importante en el desarrollo de hiperparatiroidismo y osteodistrofia secundarios. Comúnmente se utilizan antiácidos o medicamentos de prescripción para manejar o prevenir la hiperfosfatemia mediante la captación del fósforo dietario y l, de ese modo, prevenir su absorción en el tracto gastrointestinal.

Los ligantes de fósforo captan el fósforo en forma de un ion fósforo dentro del estómago y los intestinos. Se cree que este proceso da como resultado una reacción química entre el fósforo dietario y el cation presente en el compuesto ligante. La reacción genera la formación de compuestos de fosfato insolubles y por ello no absorbibles. El cation en algunos ligantes de fósforo es aluminio o calcio. A pesar de su capacidad de captar fósforo, deben ingerirse grandes cantidades de antiácidos durante un largo período de tiempo para que los mismos sean efectivos. Por ello, el tamaño de dosificación y buen sabor son particularmente importantes para los pacientes con enfermedad renal crónica.

Los medicamentos de prescripción típicamente efectivos en el manejo o prevención de hiperfosfatemia incluyen acetato de calcio. El tratamiento con acetato de calcio es uno de los métodos más efectivos para el manejo de enfermedad renal crónica. Cuando se administra oralmente, el acetato de calcio es más efectivo que cualquier otro ligante que contiene calcio en la captación de fósforo. Utilizado sólo o en combinación con otros materiales, el acetato de calcio se une al fósforo en el tracto gastrointestinal y reduce el porcentaje de fósforo consumido (es decir, de una "dosis" dada de fósforo) que es absorbido en el flujo sanguíneo. Este compuesto es mucho más efectivo en la reducción de la absorción de fósforo cuando se administra cerca en tiempo al consumo de alimentos. A pesar de estos beneficios, los tratamientos con acetato de calcio hasta el momento conocidos en la técnica no han estado exentos de desventajas.

El acetato de calcio es un sólido, y hasta la fecha, el mismo se formula en diversas formas sólidas de dosificación, tales como pastillas y comprimidos. Véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Núm. 6.875.445, 4.870.105, y 6.576.665. Sin embargo, las formas de dosificación de acetato de calcio presentan un doble dilema clínico, particularmente para los pacientes con diálisis, quienes son una población importante de pacientes que es tratada con acetato de calcio. Por un lado, los pacientes con diálisis que pueden sufrir enfermedades renales tales como enfermedad renal en etapa terminal, encuentran dichas formas sólidas de dosificación difíciles de tragar debido a su voluminosidad. La dificultad está exacerbada porque dichos pacientes necesitan consumir grandes dosis de acetato de calcio, y en consecuencia deben tragar muchas pastillas. Adicionalmente, según lo que se menciona más arriba, dichos pacientes necesitan consumir las pastillas previo a una comida. Una tercera e igualmente no deseable característica del acetato de calcio es que posee un sabor amargo repugnante que es muy desagradable para el paladar y es difícil de enmascarar. Debido a que las formas de dosificación sólidas de acetato de calcio deben ser capaces de desintegrarse en el intestino, el consumo oral de pastillas de acetato de calcio formuladas para lograr este objetivo a menudo deja partículas de acetato de calcio en las bocas de los pacientes, las cuales partículas dejan el mal sabor característico.

Por otro lado, el acetato de calcio es soluble en agua, y podrían pensarse formulaciones líquidas de acetato de calcio para aliviar las deficiencias arriba mencionadas de las formas sólidas de dosificación del fármaco. Sin embargo, las soluciones de acetato de calcio son muchas veces potencialmente más repugnantes para el paladar que las formas sólidas de dosificación. Adicionalmente, es muy difícil enmascarar el sabor del acetato de calcio solubilizado. Además, los pacientes con diálisis están limitados a la ingesta restringida de fluido, y por ello las formas líquidas de dosificación además podrían complicar más los regímenes de tratamiento de los pacientes.

En consecuencia, a pesar de los claros beneficios de los tratamientos a base de acetato de calcio, los pacientes típicamente no ingerirán las dosis apropiadas de su medicamento, o regresarán a los antiácidos como una alternativa a estos medicamentos de mal sabor difíciles de tragar. Los inventores desconocen cualquier formulación líquida de acetato de calcio que pueda superar las deficiencias de las formas sólidas de dosificación y que atienda simultáneamente a los peligros de las formulaciones líquidas arriba mencionados. Estas consideraciones ponen en evidencia una necesidad en la técnica de formulaciones líquidas de acetato de calcio que enmascaren el sabor desagradable, y aún que sean limitadas en volumen como para que sean eficaces para tratar pacientes con enfermedad renal que estén pasando por tratamiento con diálisis.

Resumen de la invención

La presente invención satisface esta necesidad y otras mediante la provisión de, en una realización, una composición farmacéutica líquida que comprende una solución acuosa de al menos acetato de calcio, al menos un poliol, al menos un edulcorante, y al menos un agente enmascarador del sabor. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15 %, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% o 21% de acetato de calcio p/v) . En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 13-15%, 12-16%, o 11-17% de acetato de calcio (p/v) ; y en otras realizaciones la composición líquida comprende aproximadamente 14% o 14, 3% de acetato de calcio (p/v) . Aún en otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, o 6% de acetato de calcio (p/v) .

En una realización, cinco mililitros (ml) de la composición inventiva proporciona aproximadamente 710 miligramos de acetato de calcio hidrato; en otra realización, cinco mililitros de la composición inventiva proporciona aproximadamente 667 miligramos de acetato de calcio anhidro. En otras realizaciones, la composición inventiva proporciona aproximadamente 5-200 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros de la composición. En otras realizaciones la composición inventiva proporciona aproximadamente 169 miligramos de calcio por cinco mililitros. En otras realizaciones, la composición inventiva proporciona aproximadamente 8 o aproximadamente 8, 45 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros.

En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 20% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de poliol (también conocido como alcohol de azúcar) , o aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de poliol. Ejemplos de polioles que pueden utilizarse en las composiciones inventivas incluyen sorbitol, xilitol, maltitol, glicerina, propilenglicol, eritritol y combinaciones de los mismos. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v) de sorbitol o 15% (p/v) a aproximadamente 25% (p/v) de sorbitol, o aproximadamente 16% (p/v) a aproximadamente 26% (p/v) de sorbitol o aproximadamente 18% (p/v) a aproximadamente 24% (p/v) de sorbitol y en otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 21% (p/v) de sorbitol. En otras realizaciones la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v) de una combinación de sorbitol y maltitol. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a 25% (p/v) de maltitol y en otras realizaciones, la composición... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral de acetato de calcio que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende una solución acuosa de:

a) 7-21% de acetato de calcio (p/v) , b) un edulcorante artificial seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, acesulfamo potasio, aspartamo y sacarina, c) un poliol seleccionado del grupo que consiste en sorbitol, glicerina, propilenglicol, xilitol, maltilol y combinaciones de los mismos, y d) un agente enmascarador del sabor que comprende glicirricinato monoamónico.

2. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el acetato de calcio está presente en una concentración de 12% (p/v) a 16% (p/v) en base al volumen total de la composición, preferentemente una concentración de 14% (p/v) .

3. La forma de dosificación oral de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la concentración total de poliol es 15% (p/v) a 50% (p/v) en base al volumen total de la composición,

4. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende 15% (p/v) a 40% (p/v) de sorbitol, preferentemente 21% (p/v) de sorbitol.

5. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende 15% (p/v) a 25% (p/v) de maltitol, preferentemente 20% (p/v) de maltitol.

6. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición además comprende 1% (p/v) a 25% (p/v) de glicerina, preferentemente 5% (p/v) de glicerina.

7. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho edulcorante artificial se selecciona del grupo que consiste en sucralosa o sacarina

8. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha sucralosa está presente en una concentración de 0, 35% (p/v) o dicha sacarina está presente en una concentración de 0, 15% (p/v) .

9. La forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende al menos un agente saborizante.

10. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho agente saborizante se selecciona del grupo que consiste en sabor a baya, sabor a cerveza de raíz, sabor a crema, sabor a chocolate, sabor a menta, sabor a menta piperita y sabor a gaulteria.

11. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende sabor a mentol.

12. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 10 en la que dicho agente saborizante es sabor a cereza negra, que incluye sabor artificial a cereza negra.

13. La forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende al menos un conservante.

14. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 13. en la que dicho conservante se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, benzoato de sodio, sorbato de potasio y combinaciones de los mismos.

15. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho conservante es metilparabeno.

16. La forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende polivinilpirrolidona (PVP)

17. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 13, que además comprende propilenglicol.

18. La forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pH de la composición es 6, 0 a 7, 2.

19. Una forma de dosificación oral de acetato de calcio que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende una solución acuosa de:

a) acetato de calcio para proporcionar 5-200 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros de dicha solución acuosa, b) un edulcorante artificial seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, acesulfamo potasio, aspartamo y sacarina, c) un poliol seleccionado del grupo que consiste en sorbitol, glicerina, propilenglicol, xilitol, maltitol, y combinaciones de los mismos, y d) un agente enmascarador del sabor que comprende glicirricinato monoamónico.

20. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 21% (p/v) de sorbitol, 14% (p/v) de acetato de calcio, 5% (p/v) de glicerina, 2% (p/v) de propilenglicol, 0.25% (p/v) de glicirricinato monoamónico, 0, 35% (p/v) de sucralosa, 0, 75% (p/v) de polivinilpirrolidona, 0, 2% (p/v) de metilparabeno, 0, 2% (p/v) de sabor artificial a cereza negra, y 0, 2% (p/v) de sabor a mentol.

21. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 20% (p/v) de maltitol, 14% (p/v) de acetato de calcio, 5% (p/v) de glicerina. 2% (p/v) de propilenglicol, 0, 25% (p/v) de glicirricinato monoamónico, 0, 35% (p/v) de sucralosa, 0, 75% (p/v) de polivinilpirrolidona, 0, 2% (p/v) de metilparabeno, 0, 2% (p/v) de sabor artificial a cereza negra, y 0, 2% (p/v) de sabor a mentol.

22. La forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que 5 mililitros de dicha composición comprende

a) 710 miligramos de acetato de calcio hidratado, b) 667 miligramos de acetato de calcio anhidro, c) 169 miligramos de calcio, o d) 8 miliequivalentes de calcio.

23. La forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición es libre de azúcar, baja en calorías o libre de calorías.

24. La forma de dosificación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el uso en la captación de fósforo dentro del tracto gastrointestinal de un individuo.

25. La forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 24 donde el individuo necesita diálisis y/o sufre de uno o más de los siguientes trastornos: enfermedad renal, enfermedad de riñón, enfermedad renal en etapa terminal, enfermedad crónica de riñón.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

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Documentos de patentes citados en la descripción

• US 6.875.445

• US 4.870.105

• US 6.576.665