Composición farmacéutica que comprende artesunato, sulfametoxipirazina y pirimetamina para uso en el tratamiento del paludismo en un día.

Composición farmacéutica que comprende artesunato; sulfametoxipirazina y pirimetamina y que comprende además uno o más excipientes,

vehículos y/o diluyentes farmacéuticos aceptables para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento del paludismo, en la que la profilaxis y/o el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica en tres intervalos, preferentemente cada 12 horas al día.

Composición farmacéutica que comprende artesunato, sulfametoxipirazina y pirimetamina para uso en el tratamiento del paludismo en un día

La presente invención se refiere a la utilización de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento del paludismo en un día.

El paludismo resistente a medicamentos es un problema sanitario clínico y público grave. Una infección por el parásito Plasmodium falciparum provoca el paludismo. Este parásito ha desarrollado una capacidad versátil de evadir el efecto de muchos agentes antipalúdicos conocidos por métodos genéticos o no genéticos.

Se ha reconocido desde hace muchos años que la artemisinina, una lactona sesquiterpénica con un resto de peróxido, es un agente antipalúdico potente. La artemisinina se aísla normalmente de Artemisia annua L y se conocen muchos derivados de la artemisinina tales como arteméter, arteéter, dihidroartemisinina y artesunato con una actividad antipalúdica similar.

La monoterapia basada en artemisinina, terapia que utiliza un compuesto activo, se ha utilizado ampliamente en Asiay ?frica en la batalla en desarrollo contra el paludismo desde el descubrimiento de la molécula como agente antipalúdico.

Un tratamiento breve de tres días es suficiente para curar a un paciente pero la reincidencia en este caso es poco frecuente. Por lo tanto, se sugirió ampliar la terapia a 5 o incluso 7 días. Esto volvió a dar buenos resultados y un tratamiento de cinco días, si se completa totalmente, conduce a tasas de curación de más del 90% a poner en práctica durante 28 días.

Aunque la administración de artemisinina o sus derivados puede combatir eficazmente una infección por Plasmodium falciparum, uno de los inconvenientes de esta monoterapia es que dura un mínimo de 5 días. Otro inconveniente es que la artemisinina o sus derivados son la última línea de defensa contra el paludismo, haciendo que mucha gente cuide la posibilidad de desarrollo de resistencia contra estos agentes antipalúdicos.

Desde hace un par de años, para evitar el desarrollo de la resistencia al medicamento por el parásito del paludismo Plasmodium falciparum, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras organizaciones como por ejemplo Médicos sin fronteras (MSF) han recomendado combinar una monoterapia de artemisinina con uno o más fármacos, normalmente además agentes antipalúdicos, con un modo diferente de actuación para disminuir o eliminar el desarrollo de la resistencia contra estos agentes antipalúdicos y además mejorar la observación por el paciente reduciendo la duración de la terapia.

Investigadores públicos así como de compañías han aceptado este reto y han encontrado varias combinaciones posibles. La politerapia existe en coblisters o en formulaciones de dosis fijas de artemisinina o sus derivados con numerosos otros compuestos antipalúdicos conocidos o desconocidos. Ejemplos específicos de éstos son las combinaciones de artesunato con amodiaquina, de anteméter con lumefantrina, de artesunato con nefloquina y se ha sugerido artesunato con clorproguanil/dapsona y dihidroartemisinina con piperaquina.

Idealmente, estas combinaciones deberían ser económicas, fáciles de administrar, seguras para niños y mujeres embarazadas, y las vidas medias de eliminación de los fármacos deberían ajustarse para conservar la sinergia decidiéndose por el intervalo terapéutico completo y la formulación debería ser estable en condiciones tropicales.

Una combinación prometedora parece ser una combinación de artemisinina y dos tipos de agentes antifolato tales como un inhibidor de dihidropteroato sintasa (DHPS) y un inhibidor de dihidrofolato reductasa (DHFR) . Un inhibidor de DHPS actúa compitiendo con el ácido p-aminobenzoico por la zona reactiva en la enzima DHPS. Un inhibidor de DHFR bloquea completamente la enzima en la última etapa de la biosíntesis del ácido fólico.

Las sulfamidas, como sulfaxina, sulfametoxazol, sulfaleno y dapsona están comprendidas en la categoría de los inhibidores de DHPS, mientras que el grupo DHFR está normalmente representado por trimetoprim, pirimetamina y/o (clor) proguanil. Aunque técnicamente hablando la terapia antifolato es una politerapia en si misma, la visión general es que desde entonces la diana es la misma ruta metabólica.

La aplicación de la terapia antifolato al paludismo fue iniciada por Hoffman la Roche con la introducción de una combinación fija de sulfadoxina y pirimetamina, conocida mejor como Fansidar. Poco después que Farmitalia, introdujera Metaquelfin, que es una combinación de sulfametoxipirazina conocida también como sulfaleno (perteneciente al grupo DHPS) con pirimetamina (que pertenece al grupo DHFR) . Sin embargo, como Fansidar fue el primer fármaco en esta clase de terapia y la presencia de Roche en el mercado era amplia, Metaquelfin nunca alcanzó el volumen de ventas esperado y Fansidar se convirtió en el fármaco antipalúdico predominante en el mercado.

El tratamiento con antifolatos ha demostrado eficacia reducida en los últimos años, a medida que se conoce que los parásitos del paludismo han desarrollado mutaciones genéticas puntuales que hacen que estos fármacos sean poco Las combinaciones anteriores de artemisinina o sus derivados con los dos tipos diferentes de inhibidores de foliato y específicamente artesunato con sulfadoxina y pirimetamina proporcionan un tratamiento eficaz del paludismo en tres días. Para esto, estos compuestos se administran normalmente en forma de comprimido que comprende artemisinina

o sus derivados como por ejemplo artesunato durante tres días y los inhibidores de foliato sulfadoxina y pirimetamina se suministran en una sola dosis durante el 1er día de tratamiento.

Luxemburger et al. da a conocer la eficacia terapéutica y la toxicidad de una combinación de mefloquina a baja dosis (15 mg/kg) más artesunato 10 mg/kg (MA) al día en comparación con un régimen utilizado normalmente de mefloquina a alta dosis (25 mg/kg) (MQ) en 552 pacientes con paludismo de falciparum sin complicaciones en un área de resistencia al multifármaco en la frontera birmano-tailandesa. MA proporcionó unas respuestas clínicas y parasitológicas más rápidas y evitó pronto el fallo del tratamiento. Las proporciones totales de fallo el día 28 eran del 19% en el grupo con MA y 24% en el grupo con MQ. No hubo ningún efecto desfavorable evidente comunicado asociado al artesunato. Se llegó a la conclusión de que un tratamiento de un sólo día con artesunato aumenta la eficacia antipalúdica de la mefloquina.

Dao et al. compararon las concentraciones de mefloquina en la sangre después de la administración de artesunato (8 mg/kg) y mefloquina (15 mg/kg) en 12 h con una comida con poca grasa (aproximadamente 3 g de grasa) o mucha grasa (aproximadamente 30 g de grasa) para el tratamiento del paludismo de Plasmodium falciparum en 12 pacientes vietnamitas. Se comunicó que una comida grasa no parece aumentar la biodisponibilidad de mefloquina en pacientes de paludismo y no debería afectar la respuesta de las infecciones por paludismo al tratamiento.

Wijeyaratne et al. describen un estudio en el cruce de fronteras para determinar la eficacia terapéutica de fármacos antipaludicos utilizados en dos Programas Nacionales para el paludismo de falciparum a lo largo de la frontera oriental indo-nepalí donde existe movimiento incontrolado de población a través de la frontera utilizando un protocolo de tratamiento de 28 días de la OMS. La eficacia de la cloroquina en la India y de la sulfadoxina-pirimetamina en Nepal se probó en pacientes con paludismo de Plasmodium falciparum confirmado en laboratorio. De los 89 pacientes que terminaron el estudio en la India, hubo 46 fallos de tratamiento. Los autores sacaron la conclusión de que, basándose en las directrices de la OMS, ambos países necesitaban revisar su política farmacéutica urgentemente y hacer cambios apropiados, teniendo en cuenta aspectos de colaboración en el cruce de fronteras en el control del paludismo resistente a medicamentos.

Un informe publicado en 2005 (http://www.fightingmalaria.gov/countries/mops/assessments/uganda_assessment.pdf) sugiere, entre otras cosas, el tratamiento del paludismo utilizando comprimidos de artesunato y comprimidos de sulfametoxi-pirimetamina administrados durante un período de tres días consecutivos.

Biagini et al. proporciona una visión general del portafolio del desarrollo farmacéutico en 2005 para terapias antipalúdicas.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende artesunato; sulfametoxipirazina y pirimetamina y que comprende además uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticos aceptables para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento del paludismo, en la que la profilaxis y/o el tratamiento comprende administrar una dosis

terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica en tres intervalos, preferentemente cada 12 horas al día.

2. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según la reivindicación 1, en la que la relación preferida entre el agente antipalúdico y la sulfametoxipirazina es (50 a 150) : (200 a 300) , preferentemente

100:250.

3. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según la reivindicación 1 o 2, en la

que la relación entre el agente la sulfametoxipirazina y la pirimetamina es (200 a 300) : (10 a 15) , preferentemente 250:12, 5.

4. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación entre el artesunato y la pirimetamina es (50 a 150) : (10 a 15) , preferentemente 100:12, 5.

15 5. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para administración oral, rectal, parenteral o intramuscular.

6. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según la reivindicación 5, en la que la composición está formulada en forma de comprimidos, solución inyectable, cápsulas, gránulos, supositorios, polvo, partículas, micropartículas o jarabe, preferentemente comprimidos.

20 7. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del paludismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la dosis terapéuticamente eficaz se obtiene tres veces por vía oral administrando 50 mg de artesunato, 125 mg de sulfametoxipirazina y 6, 1 mg de pirimetamina para niños; 100 mg de artesunato, 250 mg de sulfametoxipirazina y 12, 5 mg de pirimetamina para muchachos y 2000 mg de artesunato, 500 mg de sulfametoxipirazina y25 mg de pirimetamina para adultos.