Una composición en disolución sólida en forma de polvo, en particular para preparar medios biorrelevantes paraevaluar la característica de solubilidad y disolución de compuestos y formulaciones poco solubles en agua,

queconsiste en un complejo de

(a) al menos una sal biliar, y

(b) al menos un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste en lecitinas naturales, lecitinas hidrolizadascon enzima, monoacilfosfolípidos y mezclas de al menos un diacilfosfolípido y al menos unmonoacilfosfolípido, con

(c) una relación molar de la sal biliar con respecto al fosfolípido entre 20:1 y 1:1.

Composición en disolución para examinar la solubilidad de fármacos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones sólidas y a procedimiento para preparar medios biorrelevantes de las mismas. Más específicamente, describe composiciones en disolución sólida que comprenden complejos de sal biliar y de fosfolípidos que se añaden a agua o medios acuosos para preparar fluidos intestinales simulados que imitan los estados de ayuno y alimentados. Los medios pueden usarse para examinar las características de solubilidad y disolución de compuestos activos y formulaciones poco solubles en agua.

Antecedentes a la invención

Las pruebas de disolución in vitro usando medios acuosos, ácidos o alcalinos se llevan a cabo en el desarrollo de formulaciones y para controlar la variación rutinaria entre y dentro de lotes de formas de dosificación orales tales como comprimidos y cápsulas. Los medios de disolución que simulan el fluido gastrointestinal pueden incluir tensioactivos y solubilizantes tales como dodecilsulfato de sodio (SDS) y tensioactivos no iónicos. Imitan condiciones de sedimentación para determinar perfiles de disolución de formulaciones de compuestos y fármacos poco solubles. Pueden emplearse pruebas de disolución usando diferentes concentraciones de dodecilsulfato de sodio para evaluar características de disolución como se sugiere, por ejemplo, en una monografía sobre cápsulas de griseofulvina en “USP 24, página 789”. Sin embargo, se reconoce que los medios de SDS no son fisiológicamente relevantes y pueden no predecir de forma fidedigna perfiles farmacocinéticos in vivo. Por tanto, se han propuesto medios gastrointestinales modificados o biorrelevantes que comprenden solubilizantes fisiológicamente más relevantes tales como lecitina, lisolecitina, sales biliares, monoglicéridos, ácidos grasos y micelas mixtas de los mismos para simular mejor los estados de ayuno y alimentados.

Técnica anterior

Los medios de disolución pueden tener un gran impacto sobre los estudios farmacocinéticos realizados para optimizar condiciones de dosificación y formulación de productos. En “Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States” por M. Marques, “Dissolution Technologies”, mayo (2004) , página 16, se describen medios biorrelevantes para examinar las características de solubilidad y disolución de compuestos lipófilos y para estudiar el efecto de la ingesta de alimentos sobre la tasa de disolución de fármacos lipófilos. Los medios intestinales biorrelevantes propuestos conocidos como FaSSIF (fluido intestinal simulado en estado de ayuno) y FeSSIF (fluido intestinal simulado en estado alimentado) contienen micelas mixtas de taurocolato de sodio y lecitina que tienen valores de osmolalidad y de pH que simulan fluido intestinal tanto en los estados de ayuno como alimentado. Se preparan recientemente, esencialmente a partir de una emulsión (tipo o/w) de un disolvente inmiscible en agua eliminando disolvente clorado. El principal inconveniente es que el procedimiento no es conveniente, versátil o rentable para el uso rutinario en laboratorio. La coalescencia de los glóbulos dispersados en un sistema de emulsión binario cuando se elimina el disolvente puede producir una población heterogénea de micelas y micelas mixtas. El disolvente repartido entre las micelas lipídicas resultantes y las micelas mixtas y la fase acuosa externa no es fácil de eliminar completamente. El disolvente residual puede afectar el perfilado de la solubilidad y disolución de compuestos lipófilos que son poco solubles en agua. Para datos reproducibles, los medios FaSSIF y FeSSIF y disoluciones similares que contienen sales biliares y fosfolípidos, como se sugiere en "In vitro assessment of oral lipid based formulations” por C.J.H. Porter y W.N. Charman, Advanced Drug Deliver y Reviews 50 (2001) , páginas S127-S147, pueden no tener suficiente estabilidad en almacén para el almacenamiento y uso fuera del almacén debido a la agregación de micelas, oxidación de lípidos, hidrólisis y contaminación microbiana. Por tanto, tienen que prepararse recientemente.

Resumen

La invención se refiere a una composición en disolución sólida según la reivindicación 1 y a un procedimiento de su preparación según la reivindicación 11. Realizaciones preferidas se desvelan en las reivindicaciones dependientes. Un ejemplo describe novedosas composiciones en disolución sólida (CDS) que comprenden esencialmente combinaciones de al menos una sal biliar y al menos un fosfolípido y un procedimiento para preparar cantidades comerciales a gran escala de composiciones particuladas eliminando el disolvente de disoluciones o dispersiones homogéneas que comprenden dicha sal biliar y fosfolípido. Describe adicionalmente un procedimiento robusto y reproducible para preparar medios modificados o medios de disolución biorrelevantes durante amplios intervalos de pH (1 a 10) y osmolalidad (0 a 800 mOsmol/kg) . Además, las CDS también pueden usarse para preparar fluidos intestinales simulados (FIS) dentro de los valores de pH (aproximadamente 5 a aproximadamente 7, 5) y de osmolalidad del fluido intestinal natural en los estados en ayuno (aproximadamente 270 mOsmol/kg) o alimentados (aproximadamente 670 mOs-mol/kg) . El fluido intestinal simulado puede usarse para evaluar las características de disolución in vitro de compuestos activos poco solubles en agua y formulaciones lipófilas y para la correlación de los datos con perfiles farmacocinéticos in vivo bajo condiciones alimentadas o en ayuno. La información obtenida puede ser útil para fines de aprobación del QC en lotes en desarrollo y comerciales y para evaluar la bioequivalencia de Un aspecto de la invención se refiere a composiciones en disolución sólida (CDS) que son tanto compactos como polvos que comprenden esencialmente al menos una sal biliar, preferentemente taurocolato de sodio, y al menos un fosfolípido, preferentemente monoacilfosfolípidos, preferentemente mezclas de diacil y monoacilfosfolípidos que comprenden 10% al 90% en peso/peso de monoacilfosfolípidos. La relación molar de sal biliar con respecto a fosfolípido en su interior puede ser ampliamente entre 1:1 a 20:1. Preferentemente, generalmente está entre 1:1 y

10:1 para medios biorrelevantes. Más específicamente, para preparar fluidos intestinales que simulan los estados de ayuno y alimentados en los intestinos delgados superiores, la relación molar de sal biliar con respecto a fosfolípido en la CDS es preferentemente aproximadamente 2:1 a 6:1. Preferentemente, la relación molar es 4:1. Sin embargo, pueden usarse relaciones fuera de este intervalo.

Las CDS son preferentemente polvos muy sueltos o cerosos que son complejos, co-precipitados, gránulos y composiciones liofilizadas que comprenden al menos una sal biliar y al menos un fosfolípido. Las composiciones sólidas se preparan a partir de disolventes orgánicos hidrófilos o lipófilos, disoluciones agua-disolvente monofásicas, agua sola y dispersiones acuosas homogéneas después de la eliminación del disolvente y adicionalmente secado. Opcionalmente pueden incluirse tampones y agentes osmóticos después de la eliminación de disolventes o el secado. Preferentemente, la CDS se tamiza para obtener diámetros de partícula medios dentro del intervalo 0, 5 mm a 5 mm.

En otro aspecto, las composiciones sólidas de lotes a gran escala con relaciones de sal biliar : fosfolípido definidas entre preferentemente 1:1 y 10:1 se añaden a tanto agua como medios tampón acuosos para preparar medios biorrelevantes y fluidos intestinales simulados (FIS) . Los medios pueden contener 0, 1% en peso/volumen al 5% en peso/volumen de combinaciones de sal biliar y fosfolípido que abarcan pH 1 a pH 10 y osmolalidad 0 mOsmol/kg a 800 mOsmol/kg. Dado que los valores engloban intervalos mucho más anchos que los encontrados en condiciones naturales en el hombre y especies no humanas, las CDS pueden usarse para preparar todos los tipos de medios de disolución distintos de medios del intestino delgado superior biorrelevantes o simulados.

En otro aspecto, las alícuotas de CDS con relaciones de sal biliar: fosfolípido similares pueden envasarse en recipientes a granel herméticos al aire adecuados o envases unitarios que pueden ser frascos o recipientes de vidrio

o plástico que pueden volver a cerrarse herméticamente de boca ancha con tapas para la distribución y el almacenamiento a largo plazo y uso en laboratorio.

Descripción detallada

En esta memoria descriptiva se aplican las siguientes definiciones:... [Seguir leyendo]

1. Una composición en disolución sólida en forma de polvo, en particular para preparar medios biorrelevantes para evaluar la característica de solubilidad y disolución de compuestos y formulaciones poco solubles en agua, que consiste en un complejo de

(a) al menos una sal biliar, y

(b) al menos un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste en lecitinas naturales, lecitinas hidrolizadas con enzima, monoacilfosfolípidos y mezclas de al menos un diacilfosfolípido y al menos un monoacilfosfolípido, con

(c) una relación molar de la sal biliar con respecto al fosfolípido entre 20:1 y 1:1.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la sal biliar se selecciona del grupo que consiste en colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, ursodesoxicolato de sodio, quenodesoxicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glicoquenodesoxicolato de sodio, colilsarcosinato de sodio, N-metiltaurocolato de sodio.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en lecitinas naturales de huevo, leche, soja, girasol, avena; fosfatidilcolina (FC) , fosfatidiletanolamina (FE) , fosfatidilserina (FS) , fosfatidilinositol (FI) , fosfatidilglicerol (FG) y sus derivados de monoacilo; lecitinas purificadas o fraccionadas que contienen 10% al 100% en peso de FC; lecitinas de soja hidrolizadas con enzima; mezclas de monoacilfosfolípidos y diacilfosfolípidos, conteniendo dichas mezclas preferentemente 10% al 90% en peso de monoacilfosfolípidos.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que los fosfolípidos contienen mezclas de monoacilfosfolípidos y diacilfosfolípidos que contienen 10% al 90% en peso de monoacilfosfolípidos.

5. Un sistema sólido para preparar medios biorrelevantes que comprende la composición en disolución sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y que comprende además ácidos grasos, o colesterol, o mono-, di-o triglicéridos.

6. El sistema de la reivindicación 5, en el que la relación molar de ácido graso con respecto a monoacilfosfolípido está entre 1:10 y 10:1.

7. El sistema de la reivindicación 5, en el que la relación molar de monoacilfosfolípido con respecto a ácido graso es

1:1 y la relación molar de dicha sal biliar y monoacilfosfolípido es 4:1.

8. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácido láurico, mirístico, palmítico, oleico y araquidónico.

9. La composición o sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 envasada en recipientes a granel herméticos al aire o envases unitarios que pueden ser frascos o recipientes de vidrio o plástico que pueden volver a cerrarse herméticamente de boca ancha con tapas para la distribución y el almacenamiento a largo plazo y uso en laboratorio, o envasada en frascos que pueden volver a cerrarse herméticamente y recipientes más pequeños, sobres, o compactada.

10. La composición o sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que contiene menos del 5% en peso de agua o disolvente residual.

11. Un procedimiento de preparación de una composición en disolución sólida en forma de un polvo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las etapas de

(i) disolver homogéneamente sólo al menos una sal biliar y al menos un fosfolípido en un componente líquido seleccionado del grupo que consiste en disolvente orgánico, mezcla de agua-disolvente y agua sola, con la condición de que la mezcla de agua-disolvente sea una disolución monofásica y no se forme una emulsión de o/w durante la eliminación del disolvente, en el que la relación molar de dicha sal biliar con respecto a dicho fosfolípido está entre 20:1 y 1:1 y en el que dicho fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en lecitinas naturales, lecitina hidrolizada con enzima, monoacilfosfolípidos y mezclas de al menos un diacilfosfolípido y al menos un monoacilfosfolípido, y

(ii) eliminar dicho disolvente y/o agua para dar una composición sólida después de la eliminación del disolvente y secar adicionalmente.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el componente líquido se elimina usando un procedimiento seleccionado de procedimientos de eliminación de disolventes que consisten en evaporación a temperaturas ambiente o elevadas, opcionalmente a vacío; granulación y secado con o sin vacío; precipitación de disolvente usando un disolvente inmiscible, recogida del precipitado y liberación de los disolventes del precipitado; liofilización; secado por pulverización; granulación por pulverización.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 para proporcionar composiciones sólidas en cantidades a granel y opcionalmente almacenarlas.

14. Uso de una composición en disolución sólida en forma de un polvo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

4, 9, 10 o de un sistema sólido según cualquiera de las reivindicaciones 5-10 para preparar medios gastrointestinales líquidos biorrelevantes.

15. Uso según la reivindicación 14 que comprende una etapa de disolver o dispersar la composición en disolución

sólida en agua o medios acuosos, y opcionalmente una etapa de añadir tampones, sales y/o agentes osmóticos a 10 dicha agua o medios acuosos.