Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no.

Una composición de vacuna que comprende (i) una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que comprende iones hidroxilo (ii) una segunda vacuna que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o carbonato.

Composición de vacuna que comprende al menos dos valencias, una coadyuvada, y la otra no La presente invención tiene particularmente por objeto una composición de vacuna bivalente Hepatitis A / Fiebre tifoidea (HA-Vi) estabilizada en la que la valencia Vi conserva su poder inmunogénico durante al menos 5 aproximadamente 24 meses.

La hepatitis A y la fiebre tifoidea son dos enfermedades para las que se dispone ya de vacuna. Estas dos enfermedades se encuentran en regiones del globo donde las condiciones de higiene están lejos de ser óptimas. En la medida en que los respectivos agentes infecciosos tienen en común la misma vía de transmisión (vía oral-fecal) y en la medida en que las zonas endémicas de estas enfermedades se solapan ampliamente, parece interesante combinar las dos valencias en un mismo producto. En particular, se comprenderá fácilmente que, en la gama de las vacunas del viajero, una combinación HA-Vi sea más atractiva que las dos vacunas monovalentes HA y Vi que deben ser suministradas separadamente.

Ya se han realizado estudios con el fin de verificar que las valencias HA y Vi son compatibles especialmente en términos de inocuidad, poder inmunogénico y de estabilidad. Estos estudios utilizan combinaciones HA-Vi preparadas a partir de las vacunas monovalentes que ya existen en el mercado; son esencialmente dos : por una parte, los estudios realizados combinando las monovalentes Havrix™ (HA) y Typherix™ (Vi) producidas por SmithKline Beecham Biologicals (Rixensart, Bélgica) y por otra parte los estudios realizados combinando las monovalentes Avaxim™ (HA) y Typhim Vi™ (Vi) producidas por Aventis Pasteur (Lyon, Francia) .

En las dos series de estudios, la vacuna monovalente HA está constituida por el virus de la hepatitis A inactivado y adsorbido sobre hidróxido de aluminio. De igual forma, la vacuna monovalente de la fiebre tifoidea está constituida por el polisacárido de la cápsula de Salmonella typhi que permanece no coadyuvada. Por último, las combinaciones bivalentes se producen de manera idéntica, mezclando simplemente las vacunas monovalentes correspondientes (estas vacunas monovalentes se comercializan en forma líquida) . Así, una dosis de Avaxim™ y una dosis de Typhim Vi™ se mezclan juntas para dar una dosis de la combinación bivalente HA-Vi.

Las dos series de estudios se han realizado con combinaciones constituidas menos de veinte meses antes de que sean realizadas las inyecciones en el marco de los ensayos clínicos. Estos estudios han mostrado que las combinaciones bivalentes eran equivalentes a las monovalentes correspondientes, especialmente en términos de poder inmunogénico. Así, la combinación bivalente de SmithKline Beecham Biologicals ha satisfecho las exigencias de las autoridades de Gran Bretaña y ha recibido ya una autorización para la comercialización en ese país. Esta autorización tiene sin embargo por contra una fecha de caducidad establecida de 12 meses después de la fabricación.

En el campo de las vacunas, una fecha e caducidad de 12 meses no puede considerarse suficiente, teniendo en cuenta especialmente el tiempo necesario para los controles de los lotes antes de la distribución. Una fecha de caducidad establecida de 24 o, mejor aún, de 36 meses facilita enormemente la comercialización de los lotes.

Ahora bien, en el caso de las combinaciones HA-Vi, la solicitante se ha dado cuenta de que, más allá de 16-18 meses después de la fecha de fabricación, la valencia Vi perdía progresivamente su poder inmunogénico y ha emitido una hipótesis sobre el origen de esta inestabilidad. En efecto, los grupos O-acetilo del polisacárido Vi que son característicos de la inmunogenicidad de Vi, se hidrolizan en el tiempo, sobre todo en condiciones alcalinas. Esta hidrólisis se considera responsable de la disminución del poder inmunogénico del polisacárido Vi y sería debido a la adsorción del componente Vi sobre el hidróxido de aluminio que está presente en la combinación bivalente como coadyuvante de la valencia HA. La valencia Vi se adsorbe inmediatamente sobre le gel de aluminio una vez que las valencias monovalentes se mezcla una con otra. Esta adsorción entraña mantener el polisacárido Vi en un ambiente alcalino. En efecto, estando cargado positivamente el hidróxido de aluminio, atrae los iones OH- del medio, lo que ocasiona un aumento del pH en el microentorno del gel de aluminio donde se encuentra el Vi tras su 45 adsorción. La hidrólisis de los O-acetilo en lo que a ella se refiere es un fenómeno muy lento cuyos efectos son realmente perceptibles al cabo de 16 - 18 meses aproximadamente.

No sólo la solicitante ha puesto en evidencia el problema de la inestabilidad de la valencia Vi a lo largo del tiempo, sino que propone una solución que consiste en añadir a la combinación bivalente un anión tal como un ion fosfato o citrato que impida la adsorción de la valencia Vi sobre el aluminio mientras se mantiene la valencia HA en forma coadyuvada.

Por lo tanto, en su enseñanza más general, la invención se refiere a una composición de vacuna que comprende al menos dos valencias; (i) una primera valencia que es la valencia hepatitis A y que está coadyuvada con hidróxido de aluminio y (ii) una segunda valencia que es la valencia fiebre tifoidea constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi, que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o dos grupos O-acetilo 55 y que no está adsorbida sobre hidróxido de aluminio gracias a lo cual la primera valencia está coadyuvada, debido a la presencia de un compuesto adicional que sirve para impedir la adsorción de la segunda valencia sobre el hidróxido de aluminio, sin perturbar la adsorción de la primera valencia.

Según un modo de realización ventajoso, la adsorción de la segunda valencia está impedida por la presencia de un compuesto aniónico protector siempre que presente todas las garantías de seguridad necesarias para una utilización con fines de vacunación. Este compuesto protector es un fosfato, un citrato o también un carbonato. También es posible utilizar una combinación de diferentes aniones, por ejemplo, una combinación de iones fosfato y citrato. A título indicativo, es preciso que los iones fosfato puedan ser especialmente aportados por una solución que contiene fosfato monopotásico, fosfato disódico y cloruro de sodio.

El uso de un compuesto protector permite especialmente estabilizar la actividad antigénica de la segunda valencia durante un tiempo prolongado (24 meses o más) , con preferencia durante la conservación a temperatura normal de almacenamiento o más elevada (v.g. 37°C) . La estabilidad de la actividad inmunogénica se puede estimar por técnicas diversas midiendo esta actividad en el momento en que la composición se fabrica y después efectuando medidas idénticas a lo largo del tiempo, o al menos 24 meses después de la fecha de fabricación, y comparando los resultados obtenidos. Cuando los datos numéricos no han demostrado ser estadísticamente diferentes entre sí, se debe considerar que la actividad inmunogénica es estable. El título de la actividad inmunogénica de un antígeno se puede determinar por la técnica ELISA, en uso corriente en el campo de las vacunas.

La valencia hepatitis A puede estar constituida por el virus HA inactivado.

La segunda valencia, por definición, está constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi, conjugado o no, que contiene dentro de su unidad repretida uno o dos grupos O-acetilos.

Por «polisacárido de cápsula bacteriana» se entiende un polisacárido constituido por encadenamiento de la unidad que se repite característica de un polisacárido de cápsula, cualquiera que sea su tamaño e independientemente de la modificación anexa. La unidad que se repite de un polisacárido que entra en la composición según la invención, comprende necesariamente al menos un grupo O-acetilo.

Para los fines de la presente invención, el polisacárido puede obtenerse en forma purificada a partir de la bacteria de origen según técnicas completamente convencionales. Según las necesidades, el polisacárido puede estar (i) fragmentado o no fragmentado y (ii) conjugado o no conjugado con un polipéptido portador tal como la anatoxina diftérica o tetánica.

En un contexto más específico, la invención tiene por objeto una composición de vacuna que comprende (i) la valencia de HA coadyuvada con hidróxido de aluminio, (ii) la valencia de fiebre tifoidea constituida por polisacárido... [Seguir leyendo]

1. Una composición de vacuna que comprende (i) una primera valencia coadyuvada con un compuesto de aluminio que comprende iones hidróxido (ii) una segunda vacuna que contiene un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilo y (iii) iones fosfato, citrato o carbonato, en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante; composición en la que la primera valencia es la valencia hepatitis A y la segunda valencia es la valencia fiebre tifoidea, que está constituida por el polisacárido Vi de la cápsula de Salmonella typhi.

2. Una composición de vacuna según la reivindicación 1, en la que la valencia de hepatitis A está constituida por virus de la hepatitis A inactivado.

3. Una composición de vacuna según la reivindicación 2, en la que la valencia de fiebre tifoidea posee un título antigénico estable durante al menos 24 meses.

4. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la primera valencia está coadyuvada por un compuesto de aluminio que es hidróxido de aluminio o hidroxifosfato de aluminio.

5. Una composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la primera valencia esta coadyuvada 15 por adsorción sobre un compuesto de aluminio.

6. Un procedimiento de fabricación de una composición de vacuna según una de las reivindicaciones 1 a 5, según el que:

(i) se añaden iones fosfato, citrato o carbonato a una preparación que contiene una primera valencia coadyuvada por un compuesto de aluminio que comprende iones hidróxido; y (ii) se mezcla la preparación obtenida en el punto (i) con una preparación que contiene una segunda valencia constituida por un polisacárido de cápsula bacteriana que comprende uno o más grupos O-acetilos; procedimiento en el que la primera valencia es la hepatitis A, la segunda valencia es la valencia fiebre tifoidea, que está constituida por el polisacárido Vi de Salmonella typhi, y los iones fosfato, citrato o carbonato se añaden en cantidad suficiente para impedir la adsorción de la segunda valencia, manteniendo la primera valencia en forma de coadyuvante.