Composición de octenidina.

Octenidina o a una sal farmacéutica de la misma, en particular dihidrocloruro de octenidina,

para su utilización en la administración terapéutica común de octenidina en solución con un polialcohol de la fórmula 1: (H-CO-OH) a (HO-COH) b (H-C-H) c, en la que a, b, c son números enteros, siendo a+b por lo menos 2, preferentemente por lo menos 3, c se ha seleccionado de entre 0, 1 o un número del intervalo comprendido entre 2 y a+b,

adicionalmente con uno o más grupos aldehído si dichos grupos forman acetales (cíclicos) con uno de los grupos hidroxi o uno o más grupos ceto, opcionalmente, a modo de acetal con uno de los grupos hidroxi, opcionalmente, además con uno o más grupos carboxílicos si el polialcohol es un acetal cíclico o un acetal, preferentemente con tamaños de anillo de 5 a 7 átomos, o un polímero, poliéter o poliéster del mismo, a condición de que, si a+b es 2 o 3, el polialcohol esté presente a modo de polímero, poliéter o poliéster con por lo menos dos unidades de la fórmula 1.

Composición de octenidina.

La presente invención se refiere al campo de las formulaciones desinfectantes y antisépticas, así como a sus aplicaciones.

El hidrocloruro de octenidina es un principio activo microbiocida, que se utiliza en particular en los antisépticos para la piel, la membrana mucosa y las heridas. Se comercializa bajo el nombre comercial de Octenisept®. Debido a su amplio espectro de acción por un lado y a su buena compatibilidad por otro lado, dicho principio activo adquiere cada vez más importancia en la práctica de los antisépticos y en algunos campos de indicación ya ha sustituido a los principios activos antisépticos tradicionales, tales como clorohexidina, triclosano y PVP-yodo.

La octenidina es adsorbida fuertemente por las superficies celulares negativas. Allí reacciona con polisacáridos aniónicos de la pared celular microbiana y los fosfolípidos de la membrana celular, interviene en los sistemas enzimáticos, interfiere en las funciones celulares y conduce a fugas en la membrana de plasma. Esto perturba la función de las mitocondrias. Investigaciones han demostrado una fuerte adherencia a los componentes lipídicos en las membranas celulares (por ejemplo cardiolipina) , lo cual explica su alta acción antimicrobiana en combinación con su buena compatibilidad para el epitelio humano y el tejido de heridas. A un tiempo de exposición de 30 min, octenidina es activa en una concentración de 22 y 17 mg/l (= 0, 0022% y 0, 0017%) contra E. coli y S. aureus, respectivamente (Kramer A, Müller G; Octenidindihydrochlorid; en: Wallhäußers Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Antiseptik und Konservierung; Stuttgart: Thieme; 2007) .

La octenidina o el dihidrocloruro de octenidina y sus derivados se han descrito en las memorias de patente estadounidenses US nº 4.206.215 y US nº 4.442.125 como sustancia antimicrobiana.

El documento DE 3 925 540 C1 se refiere a una composición antiséptica acuosa que comprende octenidina así como fenoxietanol y/o fenoxipropanol, que se utilizan como solubilizantes.

Los documentos DE 10 2004 052 308 A1 y WO 2006/039961 se refieren a pastillas para chupar que comprenden octenidina prevista en una matriz sólida de azúcar. Dicha matriz es una masa sólida de azúcar en el intervalo comprendido entre un 70 y un 99, 95% en peso, que sirve de vehículo y cubre el sabor amargo de octenidina.

El documento WO 2007/023066 A1 se refiere a una solución de dihidrocloruro de octenidina y un alcohol mono- o dihídrico o glicerol. Dichos alcoholes se consideran como alternativa al fenoxietanol o fenoxipropanol convencional de las preparaciones de dihidrocloruro de octenidina anteriores.

El documento WO 2007/031519 A2 se refiere a preparaciones de dihidrocloruro de octenidina en forma de liposomas envolventes. La utilización de liposomas de fosfolípidos tiene por objetivo el de reducir la citotoxicidad de octenidina.

El documento EP 1 683 416 A se refiere a la adición de alcohol a soluciones de octenidina. A formulaciones ejemplares, se adicionó sorbitol o glicerol.

El enfoque del documento EP 1 683 417 A son formulaciones de octenidina que comprenden éteres de glicerol determinados. Formulaciones ejemplares contienen glicerol o gluconato sódico como aditivo.

La patente US nº 4.420.484 A se refiere a soluciones de compuestos amino o amonio antimicrobianos. También se muestra octenidina en una formulación que contiene PEG.

El documento WO 2007/023066 A se refiere a soluciones de dihidrocloruro de octenidina para la desinfección de heridas y de la membrana mucosa cuyo objetivo era reemplazar aditivos, tales como por ejemplo fenoxietanol, por otros alcoholes. Así, por ejemplo, se ha propuesto adicionar por ejemplo pentano-1, 2-diol. Glicerol se menciona como aditivo.

Kramer et al., Skin Pharmacology and Physiology 17 (2004) : 141-146, se refiere a una investigación para comparar el potencial antiséptico de la octenidina y la polihexanida. El resultado era que la octenidina presentaba una acción más débil que polihexanida y que dicho debilitamiento no se debe a la adición del fenoxietanol presente en Octenisept®.

El documento US 2001/03693 A1 describe formulaciones de octenidina con alcoholes monohídricos.

A pesar de las ventajas de la octenidina, sería deseable obtener un preparado que presente acciones mejoradas, en particular en las aplicaciones terapéuticas de los antisépticos para las heridas y la membrana mucosa.

Por tanto, la presente invención se refiere en un aspecto a octenidina o a una sal farmacéutica de la misma, en

particular dihidrocloruro de octenidina, destinada a la administración conjunta de octenidina en solución con un polialcohol de la fórmula 1: (H-CO-OH) a (HO-C-OH) b (H-C-H) c, en la que a, b, c son números enteros, siendo a+b por lo menos 2, preferentemente por lo menos 3, c se ha seleccionado de entre 0, 1 o un número del intervalo comprendido entre 2 y a+b,

adicionalmente con uno o más grupos aldehído si dichos grupos forman hemiacetales o acetales (cíclicos) con uno de los grupos hidroxi y/o uno o más grupos ceto, opcionalmente, a modo de acetal (o cetal) con uno de los grupos hidroxi,

opcionalmente, adicionalmente con uno o más grupos carboxílicos si el polialcohol es un hemiacetal o acetal cíclico, preferentemente con tamaños de anillo de 5 a 7 átomos, o un polímero, poliéter o poliéster del mismo, a condición de que, si a+b es 2 o 3, el polialcohol esté presente como polímero, poliéter o poliéster con por lo menos dos unidades de la fórmula 1. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene octenidina y glucosa como una mezcla o como ingredientes separados en un kit para la administración conjunta en solución.

Preferentemente, en un aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una solución de octenidina, preferentemente una solución de dihidrocloruro de octenidina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y glucosa a una concentración de glucosa comprendida entre un 0, 01% y un 12% (p/v) , preferentemente entre un 0, 1% y un 10%, en particular de forma más preferente entre un 0, 5% y un 7, 5%, de forma más preferente entre un 2, 5% y un 5%, y a una concentración de octenidina comprendida entre un 0, 0001% y un 5% (p/p) , preferentemente entre un 0, 001% y 1%, de forma particularmente preferente entre un 0, 002% y un 0, 5%, opcionalmente, junto con un vehículo. Objetivos especiales y adicionales de la invención se definirán en las reivindicaciones.

La octenidina es un agente bacteriostático/bactericida de alta eficacia que se utiliza en muchos casos para la limpieza de heridas y en fase preoperativa para la desinfección del área de operación, en particular como sal de dihidrocloruro. En la mayoría de los casos, se utiliza como solución acuosa en una concentración de un 0, 1% (p/v) o como dilución 1:1 con NaClfisiol. Sin embargo, su excelente inhibición de las procariotas presenta también ciertas desventajas para el crecimiento de las células eucarióticas, las cuales deben proliferar y diferenciarse para una curación de la herida correcta, con el fin de establecer un cierre de la herida hermético de buena adhesión. La estabilidad de la cubierta celular depende de la formación de una interacción molecular de la matriz del tejido con las moléculas de superficie de la célula.

Según la invención, ha sido demostrado que la utilización de NaClfisiol da lugar a una precipitación de Octenisept®, que disminuye su eficacia. Además, se ha podido demostrar que dicho inconveniente puede evitarse por adición de polialcoholes, en particular glucosa. Utilizada a concentraciones determinadas, dicha formulación favorece la formación aumentada de la interacción entre célula y matriz, denominada de aquí en adelante adhesión celular, que fue medida en células fibroblastoides cultivadas por medio de un ensayo de adhesión celular. Se utilizó dicho método de medición para medir el modo de acción de la composición según la invención y confirmar la concentración de poliol, en particular de glucosa, óptima.

La interacción de la octenidina y las bacterias es un factor para su eficacia. Según los conocimientos previos, la superficie de bacterias cargada negativamente parece ser la principal responsable para la unión a la octenida cargada positivamente. Si se aplica Octenisept® en una... [Seguir leyendo]

1. Octenidina o a una sal farmacéutica de la misma, en particular dihidrocloruro de octenidina, para su utilización en la administración terapéutica común de octenidina en solución con un polialcohol de la fórmula 1: (H-CO-OH) a (HO-COH) b (H-C-H) c, en la que a, b, c son números enteros, siendo a+b por lo menos 2, preferentemente por lo menos 3, c se ha seleccionado de entre 0, 1 o un número del intervalo comprendido entre 2 y a+b,

adicionalmente con uno o más grupos aldehído si dichos grupos forman acetales (cíclicos) con uno de los grupos hidroxi o uno o más grupos ceto, opcionalmente, a modo de acetal con uno de los grupos hidroxi, opcionalmente, además con uno o más grupos carboxílicos si el polialcohol es un acetal cíclico o un acetal, preferentemente con tamaños de anillo de 5 a 7 átomos, o un polímero, poliéter o poliéster del mismo, a condición de que, si a+b es 2 o 3, el polialcohol esté presente a modo de polímero, poliéter o poliéster con por lo menos dos unidades de la fórmula 1.

2. Kit que comprende un policalcohol de fórmula 1 tal como se ha definido en la reivindicación 1 y octenidina o sales farmacéuticas de la misma, en particular dihidrocloruro de octenidina, para su utilización en la administración terapéutica común en solución.

3. Composición farmacéutica en forma de una solución, que comprende un policalcohol de fórmula 1 tal como se ha definido en la reivindicación 1 y octenidina o sales farmacéuticas de la misma, en particular dihidrocloruro de octenidina.

4. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el polialcohol es un carbohidrato de fórmula molecular 2: Cn (H2O) m, en la que n es un número entero de por lo menos 3 y m es un número entero comprendido entre n-15% y n+15% (redondeado a números enteros) , preferentemente n-1, n o n+1.

5. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el polialcohol no está cargado.

6. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el polialcohol es un mono- o disacárido o un derivado de un ácido desoxi- o monocarboxílico de un mono- o disacárido.

7. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el polialcohol comprende una aldosa o cetosa, preferentemente una aldohexosa, aldopentosa, cetohexosa o una cetopentosa.

8. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el polialcohol se selecciona de entre glucosa, galactosa, fructosa, fucosa, maltosa, ribosa, desoxirribosa, desoxiglucosa, en particular 2-desoxiglucosa, sacarosa, lactosa, ácido glucurónico.

9. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque el polialcohol y/o la octenidina está presente en solución, preferentemente en una solución acuosa, preferentemente con agua como disolvente puro.

10. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque el polialcohol en solución para la administración junto con octenidina presenta una concentración comprendida entre un 0, 01% y un 12% (p/v) , preferentemente entre un 0, 1% y un 10%, en particular de forma preferente entre un 0, 5% y un 7, 5%, de forma especialmente preferente entre un 2, 5% y un 5%.

11. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque la octenidina en solución para la administración junto con el polialcohol presenta una concentración de octenidina comprendida entre un 0, 0001% y un 1% (p/p) , preferentemente entre un 0, 001% y un 0, 1%, de forma particularmente preferente entre un 0, 002% y un 0, 01%.

12. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque una solución para la administración de octenidina junto con el polialcohol presenta una concentración de NaCl inferior a un 0, 1% (p/v) , preferentemente inferior a un 0, 05%, de forma particularmente preferente inferior a un 0, 01%, de forma especialmente preferente inferior a un 0, 005%

13. Octenidina, kit o composición según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque la octenidina y el polialcohol están destinados a ser utilizados en una administración terapéutica para el tratamiento de heridas o quemaduras, en particular de la piel, de una membrana mucosa, en particular de la vagina, o de la cavidad abdominal, en particular en intervenciones quirúrgicas, o como profilaxis antes de intervenciones quirúrgicas o para

el tratamiento y la prevención de infecciones, en particular de infecciones de heridas, preferentemente infecciones de heridas debidas a quemaduras, en particular de la piel, de una membrana mucosa, en particular de la vagina, de la cavidad abdominal, de órganos internos, en particular en intervenciones quirúrgicas o como profilaxis antes de las intervenciones quirúrgicas.

14. Vehículo, preferentemente seleccionado de entre un gel, preferentemente un hidrogel, o un vendaje para heridas o compresa, impregnado con una solución que contiene el polialcohol de la fórmula 1 tal como se ha definido en la reivindicación 1 y octenidina o una sal farmacéutica de la misma, preferentemente dihidrocloruro de octenidina, para su utilización en la administración común, preferentemente tal como se ha definido de forma más detallada en una de las reivindicaciones 4 a 13.

15. Agente farmacéutico que comprende una solución de octenidina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y glucosa en una concentración de glucosa comprendida entre un 0, 01% y un 12% (p/v) , preferentemente entre un 0, 1% y un 10%, de forma particularmente preferente entre un 0, 5% y un 7, 5%, de forma especialmente preferente entre un 2, 5% y un 5%, y en una concentración de octenidina comprendida entre un 0, 0001% y 1% (p/p) , preferentemente entre un 0, 001% y un 0, 1%, de forma particularmente preferente entre un 0, 002% y un 0, 01%, opcionalmente junto con un vehículo.