Composición antibacteriana no cristalina que contiene cefditoren pivoxilo.

Una composición en dispersión sólida que comprende al menos 0,

1 mg, preferiblemente al menos 5 mg, de un éster de azúcar y ácido graso en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo. 5

Composición antibacteriana no cristalina que contiene cefditoren pivoxilo Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones antibióticas amorías que comprenden cefditoren pivoxilo. Un compuesto antibiótico cefditoren es un compuesto de cefemo representado por la fórmula (A) :

Su nombre químico es ácido (+) - (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol5-il) etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico. Este compuesto se describe en la publicación de 15 patente japonesa No. 64503/1991 con el nombre químico de ácido 7-[2-metoxiimino-2- (2-aminotiazol-4-il) acetamido]3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin, isómero cis) .

Un éster pivaloiloximetílico de cefditoren, en el que se esterifica un grupo ácido carboxílico en posición 2 del compuesto de cefemo con un grupo pivaloiloximetilo con el fin de mejorar su absorbabilidad por el aparato digestivo 20 tras la administración oral (de aquí en adelante denominado como "absorbabilidad oral") , se llama cefditoren pivoxilo. Este compuesto profármaco está representado por la fórmula (B) :

y su nombre químico es éster 2, 2-dimetilpropioniloximetílico del ácido (-) - (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2

metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico. En general se considera que este compuesto éster muestra gran absorbabilidad oral comparado con el fármaco original en forma ácida. Sin embargo, la esterificación de cefditoren no ha producido necesariamente un aumento o mejora de la absorbabilidad oral hasta el nivel satisfactorio.

La patente japonesa No. 3413406 divulga una composición que comprende una cefalosporina amoría, cristalográficamente estable y un proceso para la preparación de la misma, que indica que la absorbabilidad oral se puede mejorar por la amorfización de la cefalosporina. La publicación de patente japonesa accesible al público No. 131071/2001 divulga un proceso para la preparación de cefditoren pivoxilo amorfo, en el que se puede mejorar la absorbabilidad oral por amorfización del cefditoren pivoxilo. Además, el documento WO 02/87588 divulga un proceso para producir una composición amoría, en la que se mezcla un polímero orgánico con cristales de cefditoren pivoxilo y la mezcla obtenida se muele.

Por otra parte, como medio para mejorar la absorbabilidad oral de un fármaco poco soluble, en el documento WO 96/19239 se divulga una composición sólida que se obtiene por amorfización del fármaco poco soluble en presencia 40 de una base polimérica y un tensioactivo no iónico. Se divulga que cuando la composición anteriormente mencionada se dispersa en un líquido, se forman microgránulos que tienen un diámetro de menos de 1 μm y por tanto el fármaco mantiene su estado amorfo. Sin embargo, tal efecto de mantenimiento del estado amorfo no se observó para combinaciones de fármacos y tensioactivos no iónicos. Además, puesto que se añadieron de 0, 5 a 20 partes en peso de base polimérica y de 0, 1 a 3 partes en peso de tensioactivo no iónico al fármaco en la 45 composición sólida divulgada, la preparación farmacéutica resultante tal como un fármaco antibiótico con 100 mg de potencia/comprimido se volvió voluminosa y por tanto los comprimidos o gránulos farmacéuticos se volvieron voluminosos de la misma manera que se ha mencionado anteriormente, lo que hace la administración oral difícil.

Además, como una preparación farmacéutica para mejorar la absorbabilidad oral de cefditoren pivoxilo, se ha propuesto una preparación farmacéutica en la se añade ciclodextrina o hidroxipropilcelulosa que es un derivado de celulosa polimérico soluble en agua, a cefditoren pivoxilo (publicación de patente japonesa No. 78234/1994 y publicación de patente japonesa accesible al público No. 17866/1995) . Sin embargo, la adición de ciclodextrina a cefditoren pivoxilo intensificó extremadamente el amargor derivado de cefditoren pivoxilo y los comprimidos o gránulos farmacéuticos obtenidos con la adición de hidroxipropilcelulosa se volvieron voluminosos, lo que hizo la administración oral difícil.

Para resolver estos problemas, se ha propuesto recientemente una preparación farmacéutica en la que se añade un caseinato soluble en agua a cefditoren pivoxilo (patente japonesa No. 2831135) . Sin embargo, esta preparación no se podría administrar a un paciente que padece alergia a la leche ya que la caseína es una proteína derivada de la leche.

Por tanto, se ha necesitado una preparación farmacéutica en donde se pueda administrar cefditoren pivoxilo de forma segura a un paciente con absorbabilidad oral suficiente para que ejerza con seguridad su efecto farmacéutico esperado. Además, en jarabe seco y una preparación líquida tal como un jarabe que se administran por vía oral en una dosis apropiadamente dividida disolviendo o suspendiendo un fármaco en un medio, el fármaco se tiene que mantener en su estado disuelto durante un periodo de tiempo largo.

Divulgación de la invención Puesto que cefditoren pivoxilo amorfo es apto para cambiar a estado cristalino en una solución como se muestra en el estado de la técnica, una composición que comprende cefditoren pivoxilo amorfo aún necesita mejorarse.

Según esto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de cefditoren pivoxilo que pueda mantener cefditoren pivoxilo amorfo altamente absorbible por vía oral en una suspensión durante un periodo de tiempo largo, siendo útil de esta manera como material para una preparación farmacéutica.

Los presentes inventores han encontrado ahora que la cristalización de cefditoren pivoxilo amorfo en una suspensión se inhibió por suspensión de una dispersión sólida que comprendía cefditoren pivoxilo y un éster de azúcar y ácido graso en un medio.

Según la presente invención, se proporciona una composición en dispersión sólida (denominada en adelante "composición según la presente invención") que comprende al menos 0, 1 mg de un éster de azúcar y ácido graso en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo.

La composición en dispersión sólida según la presente invención puede mantener el estado amorfo de cefditoren pivoxilo en una suspensión durante un periodo de tiempo largo. Por tanto, la composición en dispersión sólida según la presente invención es útil como un material para una preparación farmacéutica de cefditoren pivoxilo, en particular abre la vía para una preparación farmacéutica que se puede administrar suspendiéndola al administrarla.

45 Mejor modo de llevar a cabo la invención El cefditoren pivoxilo que se va a usar como material para la composición en dispersión sólida según la presente invención puede ser productos comercialmente disponibles o se puede producir según un método conocido. El cefditoren pivoxilo se puede producir según el método descrito en la publicación de patente japonesa No.

50 64503/1991. Además, se puede usar el cefditoren pivoxilo amorfo descrito en la patente japonesa No. 3413406 y el cefditoren pivoxilo cristalino descrito en la patente japonesa No. 3403206.

Se puede usar un éster de azúcar y ácido graso añadido a la composición en dispersión sólida según la presente invención seleccionándolo de productos comercialmente disponibles.

55 El éster de azúcar y ácido graso puede ser, no particularmente limitado a, cualquier éster que sea farmacéuticamente aceptable y que extienda el periodo de mantenimiento del estado amorfo para cefditoren pivoxilo amorfo. Se prefiere el éster de azúcar que tenga un valor HLB alto y, por ejemplo, se puede usar uno con un valor HLB de más de 10, preferiblemente de 11 a 20. El valor HLB se puede calcular según "Standard Methods for 60 Analysis of Fats and Oil" (1971) editado por la Sociedad Japonesa de Química del Aceite. El éster de azúcar y ácido graso se puede usar individualmente o como una mezcla de dos o más tipos de los mismos, si es necesario.

La cantidad de éster de azúcar y ácido graso que se va a añadir puede ser al menos de 0, 1 mg, preferiblemente al menos 5 mg, en base a la cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo.

Puesto que la composición en dispersión sólida según la presente invención principalmente se usa como un material para una preparación... [Seguir leyendo]

1. Una composición en dispersión sólida que comprende al menos 0, 1 mg, preferiblemente al menos 5 mg, de un éster de azúcar y ácido graso en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo. 5

2. La composición en dispersión sólida según la reivindicación 1, que comprende de 0, 1 mg a 200 mg, preferiblemente al menos de 5 a 100 mg, más preferiblemente de 5 a 50 mg, del éster de azúcar y ácido graso.

3. La composición en dispersión sólida según la reivindicación 1 o 2, que comprende además un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable.

4. La composición en dispersión sólida según la reivindicación 3, que contiene al menos 1 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, más preferiblemente de 1 a 50 mg del polímero soluble en agua en base a una cantidad 15 equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo.

5. La composición en dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene de 0, 1 a 200 mg del éster de azúcar y ácido graso y de 1 a 100 mg del polímero soluble en agua en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo.

6. La composición en dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene de 5 a 100 mg del éster de azúcar y ácido graso y de 1 a 50 mg del polímero soluble en agua en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo.

25 7. La composición en dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde el polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable es uno o más polímeros solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa.

30 8. La composición en dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el periodo de mantenimiento del estado amorfo del cefditoren pivoxilo es al menos 3 días cuando se suspende en agua a una concentración de cefditoren pivoxilo de 10 mg/ml.

9. Una preparación farmacéutica antibiótica que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 35 1 a 8 junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición líquida que comprende al menos 0, 1 mg, preferiblemente al menos 5 mg, de un éster de azúcar y ácido graso en base a una cantidad equivalente a 100 mg de potencia de cefditoren pivoxilo, que es obtenible mediante disolución o suspensión de la composición en dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una preparación farmacéutica de la reivindicación 9 en un medio.