Composición nutricional que comprende:

(a) desde 0,1 hasta 10 g de ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo basado en 100 kcal de la composición total;

(b) desde 0,1 hasta 10 g de un agente fitoquímico o una mezcla del mismo, distinto de los terpenoides, vitamina E y vitamina C, o sus derivados, basado en 100 kcal de la composición total;

(c) desde 0,1 hasta 50 g basado en 100 kcal de la composición total de uno o más aminoácidos de cadena ramificada seleccionados del grupo que consiste en leucina (Leu), isoleucina (Ile) y valina (Val), en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de las mismas; y

(d) desde 0,25 hasta 50 g de glutamina en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de la misma basado en 100 kcal de la composición total.

Complemento para la prevención de caquexia La presente invención se refiere a una composición nutricional, preferiblemente un complemento nutricional, para la prevención y/o el tratamiento de caquexia y/o anorexia. La composición según la presente invención contiene como constituyentes ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo y al menos un agente fitoquímico. En una realización preferida, la composición contiene adicionalmente uno o más aminoácidos de cadena ramificada y/o glutamina, ambos en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de los mismos. En una realización particularmente preferida, la composición comprende adicionalmente uno o más antioxidantes adicionales tales como carotenoides mixtos, vitamina E, vitamina C, zinc, magnesio y selenio.

Técnica anterior

La caquexia representa la emaciación progresiva de tejido muscular y adiposo y se asocia con un aumento de la morbimortalidad. El término se deriva del griego kakos, que significa "malo", y de hexis que significa "estado", y se entiende generalmente que se refiere a un estado de mala salud y desnutrición. A menudo se asocia con y está inducida por una enfermedad subyacente, por ejemplo, cáncer maligno, y su síndrome clínico se caracteriza por pérdida de apetito (particularmente, anorexia) , pérdida de peso corporal acompañada por una disminución en la masa muscular y el tejido adiposo, emaciación tisular, fatiga y un mal estado funcional que a menudo precede a la muerte.

Parecen estar implicados múltiples mecanismos en el desarrollo de caquexia, incluyendo anorexia, disminución de la actividad física, disminución de la secreción de hormonas anabólicas del huésped y alteración de la respuesta metabólica del huésped con anomalías en el metabolismo de proteínas, lípidos e hidratos de carbono.

Aunque la anorexia, una de las principales características del síndrome de caquexia acompaña habitualmente a la caquexia, la caquexia rara vez responde a un aumento de la ingesta de alimentos sólo. La patogénesis de la anorexia es, con la mayor certeza, multifactorial pero no se entiende bien aún. Parece poderse atribuir en parte a metabolitos intermedios como lactato, cetonas y oligonucleótidos o a otras sustancias liberadas tales como proteínas de respuesta de fase aguda.

Un aumento del gasto energético en reposo puede contribuir a la pérdida de peso corporal en pacientes caquécticos y puede explicar el aumento de la oxidación de tejido adiposo. Ciclos que consumen energía inútilmente, tales como el ciclo de Cori, también pueden desempeñar un papel en el aumento de la demanda de energía.

La pérdida de peso corporal en pacientes caquécticos surge igualmente de la pérdida de músculo y grasa, caracterizada por un aumento del catabolismo de músculo esquelético y una disminución de la síntesis de proteínas. Parecen secretarse factores catabólicos que pueden producir la descomposición directa del tejido muscular y adiposo en la caquexia y pueden desempeñar un papel activo en la degeneración tisular.

Caquexia se refiere a enfermedades subyacentes, como por ejemplo cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , insuficiencia cardiaca crónica, VIH/SIDA, enfermedad renal crónica, enfermedad neurológica y enfermedad reumática. Podría estimarse la frecuencia de caquexia en la enfermedad subyacente con, por ejemplo, el 50% de todos los pacientes con cáncer, el 30% de todos los pacientes con EPOC pacientes y el 10% de todos los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

El conocimiento actual de los mecanismos subyacentes responsables de la caquexia sigue siendo incompleto. Sin embargo, la mayoría de los estados de caquexia se asocian con procesos inflamatorios subyacentes. Se considera que los mecanismos de reducción de proteínas musculares son tal como sigue. Durante los fenómenos de caquexia, se produce una reducción progresiva de la masa de músculo esquelético, aunque se conservan las reservas de proteínas viscerales y de hecho puede aumentar la masa del hígado. Aumenta el recambio de proteínas en todo el cuerpo, debido a un aumento en el catabolismo de proteínas musculares y una disminución global en la síntesis de proteínas, a pesar del aumento en la síntesis hepática de proteínas de fase aguda.

Hay tres rutas proteolíticas principales responsables el catabolismo de proteínas en el músculo esquelético. Éstas son el sistema lisosómico, que participa en la proteólisis de proteínas extracelulares y receptores de superficie celular, las calpaínas reguladas por calcio citosólico, que participan en la lesión, necrosis y autólisis tisular, y la ruta proteolítica dependiente de ATP-ubiquitina. De éstas, se considera que la proteólisis dependiente de ubiquitina es la más importante para la degradación de proteínas en la caquexia (cáncer) .

Se entiende que los mecanismos de reducción de tejido adiposo son tal como sigue. La caquexia también se caracteriza por una reducción marcada del tejido adiposo, que se debe un aumento en la lipólisis más que una disminución en la lipogénesis. Además, se desregula el metabolismo energético durante el estado caquéctico.

La activación de los mecanismos patógenos de la caquexia es un fenómeno temprano, y debe sospecharse de caquexia incluso en ausencia de pérdida de peso, particularmente en aquellos pacientes que se sabe que su pronóstico de la enfermedad influye negativamente en el estado nutricional. En la fase temprana de estos procesos de desarrollo de desequilibrio metabólico/nutricional ya podría estar activa antes de que resulten clínicamente evidentes signos de pérdida de tejido.

La aparición de anorexia-caquexia influye significativamente en el transcurso clínico de la enfermedad, y la mayoría de terapias realmente agravan la anorexia y empeoran la pérdida de peso corporal. Como consecuencia, la prevalencia más alta y la mayor gravedad del síndrome de anorexia-caquexia en pacientes con cáncer avanzado se deben en su mayor parte a una causa iatrogénica. La presencia de una saciedad temprana en cualquier estadio de la enfermedad puede aumentar significativamente el riesgo de muerte en un 30%.

Un aspecto interesante del impacto clínico del síndrome de anorexia-caquexia que ha surgido recientemente es su influencia sobre la calidad de vida. Respaldando este punto de vista, se documentó recientemente que las puntuaciones de la función cualidad de vida están determinadas en gran medida por la ingesta de nutrientes y la pérdida de peso, representando el 20% y el 30% de la puntuación total, respectivamente.

Tal como se señaló anteriormente, los requisitos más comunes para la caquexia son la presencia de una enfermedad subyacente tal como un proceso inflamatorio o la presencia de tejido canceroso maligno. Se han notificado numerosos factores circulantes etiológicos en pacientes con síndrome de caquexia. Las pruebas de estudios tanto con animales como con seres humanos sugieren que varias citocinas proinflamatorias desempeñan papeles etiológicos en el desarrollo de caquexia. La interleucina-6 (IL-6) , el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) , la interleucina-1 (IL-1) y el interferón-y (IFN-y) son las citocinas implicadas en la mayoría de estudios, especialmente la caquexia asociada con cáncer y enfermedad crítica. Además, también están implicados en la caquexia compuestos derivados de tumores, tales como el factor movilizador de lípidos, sustratos inductores de anemia y factores inductores de proteólisis. En general, la caquexia resulta de la interacción entre múltiples citocinas, neuropéptidos, hormonas y compuestos relacionados con patógenos o tumores que interaccionan de tal manera que alteran el metabolismo celular y dan como resultado pérdida de tejido.

En resumen, las causas de caquexia son múltiples y difieren, al menos en parte en diferentes enfermedades, pero algunas de ellas son comunes y constituyen los principales antecedentes en los que se basan los síntomas de caquexia. Entre las causas comunes de caquexia, las más reconocidas son:

• Citocinas proinflamatorias con síntomas relacionados

• Hipermetabolismo

• Neurotransmisor

• Cambios hormonales

• Anorexia.

El tratamiento de la caquexia hasta ahora era ineficaz, utilizando por ejemplo lípidos estructurados con aplicación enteral o parenteral. Además, el uso de cápsulas de aceite de pescado es cuestionable y han experimentado graves inconvenientes incluyendo tragado, eructos y mal sabor.

El documento EP 0 914 111 describe composiciones... [Seguir leyendo]

1. Composición nutricional que comprende:

(a) desde 0, 1 hasta 10 g de ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo basado en 100 kcal de la composición total;

(b) desde 0, 1 hasta 10 g de un agente fitoquímico o una mezcla del mismo, distinto de los terpenoides, vitamina E y vitamina C, o sus derivados, basado en 100 kcal de la composición total;

(c) desde 0, 1 hasta 50 g basado en 100 kcal de la composición total de uno o más aminoácidos de cadena ramificada seleccionados del grupo que consiste en leucina (Leu) , isoleucina (Ile) y valina (Val) , en forma de sal

o neutra o un precursor o derivado de las mismas; y

(d) desde 0, 25 hasta 50 g de glutamina en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de la misma basado en 100 kcal de la composición total.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que los aminoácidos de cadena ramificada están comprendidos en una razón de Leu : Ile : Val del 25% al 75% : del 15% al 35% : del 15% al 35%.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y/o 2, que comprende además:

(e) uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en carotenoides mixtos, vitamina E, vitamina C, zinc, magnesio y selenio.

4. Composición según la reivindicación 3, que comprende de 0, 25 a 10 mg, preferiblemente de 1 a 10 mg de carotenoides mixtos; de 3 a 300 mg, preferiblemente de 10 a 150 mg de vitamina E; de 10 a 500 mg, preferiblemente de 15 a 500 mg de vitamina C; y de 3 a 300 !g, preferiblemente de 15 a 150 !g de selenio, basado en 100 kcal de la composición total.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que el agente fitoquímico satisface un valor ORAC de desde 5.000 hasta 20.000 !mol/g de extracto, preferiblemente desde 10.000 hasta 15.000 !mol/g de extracto.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que el agente fitoquímico se deriva de manzanilla, aceituna, vino tinto, té verde y/o manzana, y está contenido preferiblemente tal como se produce en su fuente natural.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, que comprende:

(a) desde 0, 1 hasta 10 g de ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo basado en 100 kcal de la composición total;

(b) desde 0, 1 hasta 10 g de un agente fitoquímico o una mezcla del mismo, distinto de los terpenoides, vitamina E y vitamina C, o sus derivados, basado en 100 kcal de la composición total;

(c) desde 0, 25 hasta 10 g de leucina (Leu) , desde 0, 1 hasta 5 g de isoleucina (Ile) , y desde 0, 1 hasta 5 g de valina (Val) , en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de las mismas basado en 100 kcal de la composición total, respectivamente;

(d) desde 0, 25 hasta 10 g de glutamina en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de la misma basado en 100 kcal de la composición total; y

(e) de 0, 25 a 10 mg de carotenoides mixtos, de 3 a 300 mg de vitamina E, de 10 a 500 mg de vitamina C, y de 3 a 300 !g de selenio basado en 100 kcal de la composición total.

8. Composición nutricional que comprende:

(a) desde 0, 2 hasta 20 g de ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo por dosis diaria;

(b) desde 0, 2 hasta 20 g de un agente fitoquímico o una mezcla del mismo, distinto de los terpenoides, vitamina E y vitamina C, o sus derivados, por dosis diaria;

(c) desde 0, 2 hasta 100 g de uno o más aminoácidos de cadena ramificada seleccionados del grupo que consiste en leucina (Leu) , isoleucina (Ile) , y valina (Val) , en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de las mismas por dosis diaria;

(d) desde 0, 5 hasta 100 g de glutamina en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de la misma por dosis diaria; y

(e) opcionalmente, de 10 a 40 mg de carotenoides mixtos, de 40 a 600 mg de vitamina E, de 200 a 2000 mg de vitamina C, y de 50 a 750 !g de selenio por dosis diaria.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, para su uso como medicamento, preferiblemente como complemento nutricional.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de caquexia y/o anorexia.

11. Composición nutricional que comprende:

(a) ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo;

(b) al menos un agente fitoquímico, distinto de los terpenoides, vitamina E y vitamina C, o sus derivados;

(c) uno o más aminoácidos de cadena ramificada seleccionados del grupo que consiste en leucina (Leu) , isoleucina (Ile) , y valina (Val) , en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de las mismas;

(d) glutamina en forma de sal o neutra o un precursor o derivado de la misma; y

(e) opcionalmente, carotenoides mixtos, vitamina E, vitamina C y selenio,

para su uso en el tratamiento y/o la prevención de caquexia y/o anorexia, en la que las dosificaciones que van a administrarse son de desde 0, 2 hasta 20 g/día de ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo; desde 0, 2 hasta 20 g/día de agentes fitoquímicos; desde 6 hasta 50 g/día de leucina; desde 3 hasta 25 g/día de isoleucina; desde 3 hasta 25 g/día de valina; desde 8 hasta 50 g/día de glutamina; y, si están presentes en la composición, de 10 a 40 mg/día de carotenoides mixtos, de 40 a 600 mg/día de vitamina E, de 200 a 2000 mg/día de vitamina C y de 50 a 750 !g /día de selenio.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 10 y/u 11, en la que el valor calórico total suministrado por la composición al paciente al día no es mayor que 400 kcal, preferiblemente no mayor que 300 kcal, y más preferiblemente no mayor que 200 kcal.

13. Medicamento, preferiblemente un complemento nutricional, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de caquexia y/o anorexia que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Sobre que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, que proporciona un valor calórico de no mayor que 200 kcal, preferiblemente no mayor que 150 kcal.