Un agente para su uso en la prevencion y el tratamiento del infarto cerebral que comprende una combinacion de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de la formula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del nucleo de carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales y Probucol.

Combinación de fármacos que contiene Probucol y un derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo con efectos inhibidores del superóxido 5

Campo técnico

La invención se refiere a una combinación de fármacos para su uso en el tratamiento y la prevención del infarto cerebral, la arteriosclerosis, las enfermedades renales o la diabetes, que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de fórmula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del núcleo de 15 carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales, y Probucol.

La combinación de fármacos de la presente invención es eficaz contra el infarto cerebral, la arteriosclerosis, enfermedades renales o la diabetes debido a la actividad inhibidora del superóxido, que se basa en los efectos sinérgicos producidos por la combinación del derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) anterior y el Probucol (=

4, 4'-isopropilidenditiobis[2, 6-di-terc-butil-fenol].

Antecedentes de la técnica

El infarto cerebral, incluyendo el infarto cerebral agudo y el infarto cerebral crónico, también conocido como accidente cerebrovascular o como cerebromalacia, está provocado por la interrupción del riego sanguíneo hacia una parte del cerebro debido a la oclusión o coartación de la arteria y/o la vena cerebral, produciendo necrosis de los tejidos y de las células cerebrales. Los factores de riesgo más importantes del mismo son la hipertensión, la enfermedad cardiaca, la diabetes y el tabaquismo. Para remediar el infarto cerebral, es importante inhibir el desarrollo de la necrosis debida a la expansión cerebral y de los radicales libres, y se han usado anticoagulantes, agentes trombolíticos, tales como uroquinasa, activador del plasminógeno tisular (APt) .

La arteriosclerosis, término que a menudo se usa indistintamente junto con el de aterosclerosis, es una afección que consiste en el engrosamiento y endurecimiento de las paredes arteriales, restringiendo el riego sanguíneo hacia los órganos y tejidos. Aunque se desconoce su causa, se sospecha que comienza con una daño o lesión de la capa 35 interna de una arteria, y este daño puede estar provocado por diversos factores, incluyendo presión sanguínea elevada, colesterol elevado, un irritante (p.ej., nicotina) y ciertas enfermedades tales como la diabetes. Para remediar la arteriosclerosis, se han usado diversos fármacos, por ejemplo, agentes contra el colesterol (p. ej., Probucol, estatinas, colifibratos) , agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina) , agentes anticoagulantes (p. ej., heparina, warfarina) , agentes controladores de la presión sanguínea (p. ej., inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) , bloqueadores del canal del calcio) .

Las enfermedades renales, incluyendo la nefropatía diabética, la insuficiencia renal y la nefritis se caracterizan por cambios funcionales tales como el exceso de filtración glomerular y la albuminuria, y cambios histológicos tales como esclerosis glomerular debida al aumento de las proteínas de la matriz extracelular. Se considera que las enfermedades 45 renales están provocadas por un alto nivel sostenido de azúcar en sangre, alternaciones del metabolismo intracelular (p. ej., aumento de la vía del poliol y de la vía de la hexosamina, y activación de proteínas quinasas C (PKC) ) debido a hiperglucemia, acumulación de productos finales de la glucación avanzada (AGE) , sobrecarga de presión debida a la hipertensión glomerular o aumento del estrés oxidativo; que las génesis más importantes de las enfermedades renales son el aumento del estrés oxidativo, así como la hiperglucemia a la luz de los informes que describen que el oxígeno 50 activo aumenta en el metabolismo anómalo intracelular o en el proceso de formación de AGE (cf. Nature, 414, pp. 813-820, 2001) ; y que tanto el aumento de la ruta de la hexosamina, la activación de las PKC y el aumento de los AGE se inhiben mediante la inhibición del exceso de producción de superóxido en las mitocondrias (cf. Nature, 404, pp. 787-790, 2000) .

55 Se sabe que el agravamiento de la resistencia a la insulina es un factor importante en la aparición de la diabetes, pero el agravamiento de la resistencia a la insulina no sólo se convierte en la patogénesis del síndrome metabólico, tal como la diabetes, sino que también promueve la aparición y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales (cf. Arterioscler. Thromb. Vase. Bio., 24, pp. 816-823, 2004) , y de ahí que se haya considerado que la mejora de la resistencia a la insulina sea útil para el tratamiento de la diabetes y la complicación diabética. También se ha publicado que el aumento del estrés oxidativo puede ser un importante factor de inducción de la resistencia a la insulina (cf. Nature, 440, pp. 944-948, 2006) y, por tanto, los inhibidores del estrés oxidativo pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento de la diabetes, y de la aparición y el desarrollo de enfermedades renales en vista de mejorar la actividad de la resistencia a la insulina.

Aunque la población de los pacientes diabéticos con enfermedad renal crece año tras año, nunca se ha encontrado una terapia adecuada para tratar las enfermedades renales.

A propósito, se ha descubierto que el oxígeno es esencial para que los organismos vivos se puedan mantener con vida, por ejemplo, puedan mantener una producción de energía y de metabolismo normales. El oxígeno se puede convertir en el denominado oxígeno activo en el organismo vivo. El oxígeno activo incluye oxígeno con radicales y oxígeno sin radicales. Entre el oxígeno activo, incluyendo en un sentido general los materiales relacionados con lípidos, el oxígeno con radicales incluye un radical hidroxilo (•OH) , un radical alcoxilo, un radical peroxilo, un radical hidroperoxilo, un monóxido de nitrógeno, un dióxido de nitrógeno, superóxido (O2•-) , etc. El grupo de oxígeno sin radicales incluye un oxígeno singlete a', ozono, peróxido de hidrógeno (H2O2) , un hidroperóxido de lípido, etc.

Como oxígeno activo que puede ser eficaz en células titulares, hay oxígenos con radicales de O2•-y OH, y oxígeno sin radiales de H2O2 (cf. YAKUGAKU ZASSH 1122 (3) , pp.203-218 (2002) ) . El O2•-produce oxígeno y peróxido de hidrógeno mediante la acción de la superóxido dismutasa (SOD) en el organismo vivo. El peróxido de hidrógeno cambia a •OH mediante acción catalítica de ión hierro, ión cobre incluidos en las células. El radical hidroxilo ataca directamente el ADN y las proteínas del organismo vivo. Por otro lado, el radical hidroxilo reacciona con los lípidos, convirtiéndose así en radical lipídico, y produciendo después hidroperóxido de lípido.

Así pues, estos oxígenos activos, tales como •OH, H2O2, que están relacionados con graves enfermedades, proceden principalmente de O2•-, y de ahí que exista la necesidad de buscar una sustancia que sea capaz de inhibir a O2•-.

Por otro lado, se sabe que los derivados de carbostirilo tienen actividades farmacéuticas, tales como acción inhibidora de la agregación plaquetaria, acción antiinflamatoria, acción contra las úlceras, acción vasodilatadora y acción inhibidora de la fosfodiesterasa (cf. US 4.277.479) . Sin embargo, también se sabe que los compuestos de carbostirilo (así como el Probucol) tienen actividad inhibidora del oxígeno (cf. US 2004/082608, WO 99/24400 y US 2002/115728) . Además, Sekiya, M. et al., Am. J. Cardiol. 82 (2) : 144-147 (1998) revelan una composición que comprende Cilostazol (un derivado de carbostirilo) y Probucol para el tratamiento de la restenosis.

Revelación de la invención

Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente las actividades farmacológicas de la combinación del derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) , que se sabe que tiene una actividad inhibidora del oxígeno activo, con un agente antihiperlipidémico conocido, el Probucol, y han descubierto que la combinación presenta una excelente actividad antioxidante sinérgica, así como una excelente actividad sinérgica para inhibir el superóxido que provoca 45 infarto cerebral, arteriosclerosis y enfermedades renales, y que además presenta una mejora significativa de la resistencia a la insulina y disminuye notablemente la excreción urinaria de glucosa, que es uno de los índices de las disfunciones renales; así que han descubierto que la combinación de derivado... [Seguir leyendo]

1. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento del infarto cerebral que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de la fórmula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del núcleo de carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales y Probucol.

2. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de la arteriosclerosis que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 1 y Probucol.

3. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades renales que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 1 y Probucol.

4. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 1 y 20 Probucol.

5. Una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 1 y Probucol para su uso en la inhibición del superóxido.

6. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento del infarto cerebral que comprende un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de la fórmula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del núcleo de carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales y Probucol.

7. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de la arteriosclerosis que comprende un inhibidor del 35 superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 6 y Probucol.

8. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades renales que comprende un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo 40 (1) según lo expuesto en la reivindicación 6 y Probucol.

9. Un agente para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes que comprende un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 6 y Probucol.

10. El agente para su uso en el tratamiento y la prevención de infarto cerebral, arteriosclerosis, enfermedades renales, diabetes e inhibición del superóxido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el derivado de

tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo es 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidrocarbostirilo o una sal del mismo.

11. Un uso de una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de la fórmula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del núcleo de carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales, y Probucol, para la preparación de un fármaco para la prevención y el tratamiento del infarto cerebral.

12. Un uso de una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 11 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar la arteriosclerosis.

13. Un uso de una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo

expuesto en la reivindicación 11 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar enfermedades renales.

14. Un uso de una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 11 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar la diabetes. 20

15. Un uso de una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 11 y Probucol para la preparación de un fármaco para inhibir el superóxido.

16. Un uso de un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de 25 tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo de la fórmula:

en la que R es un grupo cicloalquilo, A es un grupo alquileno (C1-C6) y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del núcleo de carbostirilo significa un enlace simple o un enlace doble, o una de sus sales, y Probucol para la preparación de un fármaco para la prevención y el tratamiento del infarto cerebral.

17. Un uso de un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 16 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar la arteriosclerosis.

18. Un uso de un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 16 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar enfermedades renales.

19. Un uso de un inhibidor del superóxido que comprende una combinación de al menos uno de los derivados de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) según lo expuesto en la reivindicación 16 y Probucol para la preparación de un fármaco para prevenir y tratar la diabetes.

20. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que el derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo (1) es 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidrocarbostirilo o una de sus 45 sales.