ASOCIACIÓN ENTRE UNA SAL DE BIS-TIAZOLIO O UNO DE SUS PRECURSORES Y ARTEMISININA O UNO DE SUS DERIVADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL PALUDISMO SEVERO.

Asociación entre una sal de bis-tiazolio o uno de sus precursores y artemisinina o uno de sus derivados para el tratamiento del paludismo severo La presente invención se refiere a una nueva asociación de principios activos antipalúdicos, a saber una sal de bistiazolio o uno de sus precursores y artemisinina o sus derivados, así como a una composición farmacéutica que comprende tal asociación, útil para el tratamiento y/o la prevención del paludismo severo. El paludismo es una de las primeras causas infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta anualmente a más de 500 millones de personas, de las cuales 1,5 a 3 millones mueren cada año. Esta epidemia afecta principalmente al África subsahariana, Sudeste Asiático y América Latina. Cuatro tipos de parásitos del género Plasmodium (P. falciparum, P. malariae, P. vivax y P. ovale), vehículos para los mosquitos Anofeles, propagan el paludismo. El Plasmodium falciparum, ampliamente extendido en África, es el parásito más virulento entre ellos y es responsable de la mayor parte las formas mortales de la enfermedad. La fuerte recrudescencia de la enfermedad observada desde hace algunos años se debe a varios factores, entre los que se encuentran las resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum a los medicamentos utilizados actualmente, tales como la cloroquina, mefloquina, amodiaquina o también los antifólicos y antifolínicos tales como pirimetamina y la sulfadoxina. Muchos individuos que padecen paludismo presentan una infección aguda, con pocos signos físicos reveladores aparte de una anemia leve y un aumento de volumen del bazo (esplenomegalia). Los síntomas dependen de la variedad de paludismo. Sin embargo, los caracteres clínicos generales son : malestar, hipertermia (fiebre), cefalea, trastornos digestivos tales como náuseas, vómitos y/o dolores abdominales, diarrea, astenia, dolores de los músculos, artralgias (dolores de las articulaciones) e ictericia, particularmente. El tratamiento se efectúa en general por administración de cloroquina (o hidrocloruro básico de quinina en caso de resistencia a la cloroquina) hasta obtener una mejora y la desaparición de los parásitos en la sangre (entre 3 y 5 días habitualmente). El paciente toma generalmente a continuación un medicamento único constituido por 1,5 gramos de sulfadoxina y 75 mg de pirimetamina. Son igualmente utilizados otros tratamientos a base de anti-fólicos y de anti-folínicos o también a base de malarona. El paludismo severo a Plasmodium falciparum es un paludismo cerebral que asocia una elevación importante de la temperatura (40°C) y un coma de mal pronóstico a pesar del tratamiento y para el que la mortalidad se eleva a veces al 20 % en los adultos y 15 % en los niños. La aparición de un paludismo severo es o progresivo o brutal. Aparece después de convulsiones instantáneas y pasajeras de uno o varios músculos, seguidas de descontracciones. Se localizan o generalizadas en el conjunto del cuerpo. Esta variedad de paludismo se acompaña de un nistagmus (temblor de los ojos en el plano horizontal de forma incesante), en ocasiones de una rigidez del cuello y de una perturbación de los reflejos. El paludismo severo también se puede acompañar de hemorragias de la retina, de hipoglucemia. de edemas pulmonares, lesión de riñones, anemia y/o hematemesis (rechazo de sangre procedente de órganos lesionados y que es deglutida, a continuación reaparece en forma de un hemorragia acompañando el vómito). En el caso de Plasmodium falciparum que causa un paludismo complicado o paludismo cerebral así como las otras manifestaciones severas, se trata de una urgencia médica cuando el 1% de los hematíes (glóbulos rojos) o más está parasitado en un sujeto que aún no se ha inmunizado contra esta enfermedad. El tratamiento en el caso del paludismo severo tiene como prioridad hacer bajar de manera masiva y rápida (en las 24 a 48 horas después de asumir la responsabilidad) la parasitemia para apartarse del pronóstico letal. Una vez que se ha matrizado la parasitemia y se ha confirmado el pronóstico vital, se puede administrar un tratamiento antipalúdico más clásico, tal como cloroquina o hidrocloruro básico de quinina, por ejemplo. El tratamiento del paludismo severo es difícilmente administrable por vía oral o rectal, padeciendo los pacientes a menudo vómitos acompañados de diarreas importantes. Aislada en 1972 de la planta Artemisia annua (qinghaosu), utilizada desde hace siglos en China, la artemisinina presenta una potente actividad antipalúdica. También se comercializan derivados con propiedades farmacológicas mejoradas, tales como el arteméter, el arteéter y el artesunato. La artemisinina y sus derivados, en particular el artesunato, forman parte hoy en día de los principios activos más eficaces contra Plasmodium falciparum. Sin embargo, estos compuestos conducen difícilmente a curaciones completas y se han observado numerosas recrudescencias. La utilización de artemisina o de sus derivados en monoterapia podría por tanto ser un factor causal de selección de cepas parasitarias resistentes. La comunidad científica preconiza ahora la utilización de asociaciones de principios activos, y en particular de asociaciones de la artemisina o de sus derivados con otros principios activos antipalúdicos. Estas politerapias, 2 E09721879 17-11-2011   llamadas ACT (Artemisinin-based Combination Therapies), están recomendadas desde el año 2002 por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ofrecen múltiples ventajas: mejora de la eficacia terapéutica sobre las cepas resistentes, protección mutua de los dos principios activos contra la aparición de resistencia, reducción de la transmisión de la enfermedad y de la propagación de las resistencias. Se conocen varias asociaciones de este tipo. Ha sido propuesta, por ejemplo, la asociación entre el arteméter y la lumefantrina, comercializada con la denominación Coartem ® , así como la asociación entre el artesunato y la amodiaquina (Arsucam ® ). La asociación de la ferroquina con un derivado de artemisinina se describe en el documento WO 2006/111647. Sin embargo, el efecto benéfico de las politerapias ACT no es ni evidente ni previsible. Por ejemplo, en la publicación de C. Snyder et al., Experimental Parasitology 115 (2007), 296-300, se expone que la asociación de la piperaquina con el compuesto OZ277 parece más prometedora que la asociación de la piperaquina con un derivado de artemisinina tal como artemeter. Igualmente, la asociación entre la cloroquina y el artesunato no alcanza niveles de eficacia satisfactorios (Am. J. Trop. Med. Hyg., 2003, 69(1), 19-25 y Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2003, 97, 429-433) y puede conducir a la selección de cepas resistentes, particularmente a la cloroquina. Así, incluso si la estrategia ACT es recomendada por la OMS, la búsqueda de nuevas asociaciones de principios activos antipalúdicos no es por lo tanto evidente y se debe perseguir. La presente invención se refiere a una asociación entre una sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI) o una de sus sales precursoras tal como se definen anteriormente y la artemisina o uno de sus derivados. Entre los derivados de artemisinina útiles en la presente invención se pueden citar por ejemplo artesunato, artemeter, arteeter, hidroartemisinina o dihidroartemisinina. Tal asociación muestra una sinergia interesante y no previsible y, por consiguiente, es útil para la prevención y7o el tratamiento del paludismo severo. Los compuestos de fórmula (VI), así como sus precursores en el sentido de la presente invención, se describen en la patente publicada con el número EP 1 196 371. Los precursores de las sales de bis-tiazolio de fórmula (VI) en el sentido de la presente invención responden a las fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) de EP 1 196 371. Esta patente describe en efecto precursores de fármacos con efecto anti-palúdico, caracterizados por que se trata de productos capaces de generar sales de bis-amonio cuaternario y que responden a la fórmula general (I) : en la que - A y A' son idénticos o diferentes entre sí y representan : . bien, respectivamente, un grupo A1 y A'1 de fórmula : donde n es un número entero de 2 a 4 ; R'1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, opcionalmente sustituido con un radical arilo (particularmente un radical fenilo), un hidroxi, un alcoxi, en el que el radical alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o ariloxi (particularmente fenoxi) ; y W representa un átomo de halógeno elegido entre cloro, bromo o iodo, o un grupo nucleófugo como el radical tosilo CH3-C6H4-SO3, mesitilo CH3-SO3, CF3-SO3, NO2-CeH4-SO3, . bien un grupo A2 que representa un radical formilo -CHO, o acetilo -CO-CH3, - B y B' son idénticos o diferentes entre sí y representan : bien respectivamente los grupos B1... [Seguir leyendo]

una sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI) : . Rb representa : en la que: - un grupo R1 que representa él mismo un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, opcionalmente sustituido con un radical arilo (particularmente un radical fenilo), un hidroxi, un alcoxi, en el que el radical alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o ariloxi (particularmente fenoxi) ; - o bien un grupo T, representando T el grupo de fórmula : - R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, o un grupo -CH2-COO-alquilo(C1 a C5); - R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquenilo de C1 a C5, en su caso sustituido con -OH, un grupo fosfato, un radical alcoxi, en el que el radical alquilo es de C1 a C3, o ariloxi; o un grupo alquil (o aril)carboniloxi ; - o también R2 y R3 forman juntos un ciclo de 5 o 6 átomos de carbono ; R2 y R3 pueden estar unidos para formar un ciclo o un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende opcionalmente uno o varios heteroátomos O y/o S. - Z representa un radical alquilo de C6 a C21, particularmente de C12 o C13 a C21 en su caso con inserción de uno o de carios enlaces múltiples, y/o de uno o varios heteroátomos O y/o S, y/o de uno o de varios ciclos aromáticos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con la condición de que Z no represente un radical alquilo de C6 a C8, cuando Rc, Rd, R2 y R3 representan un radical metilo, o cuando Rc y Rd por una parte, y R2 y R3 por otra parte, forman juntos ciclos aromáticos de 6 átomos de carbono, . Rd representa R2 tal como se ha definido anteriormente o P, representando P el grupo de fórmula : . Rc representa R3 tal como se ha definido anteriormente o U, representando U el grupo de fórmula : entendiéndose que Rb = T, si Rc = R3 y Rd = R2 ; Rd = P, si Rc = R3 y Rb = R1 ; y Rc = U, si Rb = R1, y Rd = R2, en forma de base libre, de sal, de hidrato o de solvato, o uno de sus precursores elegido entre los compuestos de fórmula (I) a (V), el compuesto (I) que responde a la fórmula : 14 E09721879 17-11-2011   en la que A y A' son idénticos o diferentes entre sí y representan : . bien, respectivamente, un grupo A1 y A'1 de fórmula : donde n es un número entero de 2 a 4 ; R'1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, opcionalmente sustituido con un radical arilo (particularmente un radical fenilo), un hidroxi, un alcoxi, en el que el radical alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o ariloxi (particularmente fenoxi) ; y W representa un átomo de halógeno elegido entre cloro, bromo o iodo, o un grupo nucleófugo como el radical tosilo CH3-C6H4-SO3, mesitilo CH3-SO3, CF3-SO3,NO2-C6H4-SO3, . bien un grupo A2 que representa un radical formilo -CHO, o acetilo -CO-CH3, - B y B' son idénticos o diferentes entre sí y representan : . bien respectivamente los grupos B1 y B'1, si A y A' representan respectivamente A1 y A'1, representando B1 y B'1 un grupo R1 que presenta la misma definición que R'1 anterior, pero no puede ser un átomo de hidrógeno. . bien respectivamente los grupos B2 y B'2, si A y A' representan A2, B2 o B'2 siendo el grupo R1 tal como se define anteriormente, o un grupo de fórmula : en el que -Ra representa un grupo RS- o RCO-, donde R es un radical alquilo de C1 a C6, particularmente de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, en su caso sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi o ariloxi, o un grupo amino y/o un grupo - COOH o COOM, donde M es un alquilo de C1 a C3 ; un radical fenilo o bencilo, en el que el radical fenilo está en su caso sustituido con al menos un radical alquilo o alcoxi de C1 a C5, estando éstos opcionalmente sustituidos con un grupo amino, o con un heterociclo nitrogenado u oxigenado, un grupo -COOH o - COOM ; o un grupo -CH2-heterociclo, de 5 o 6 elementos, nitrogenado y/o oxigenado ; R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, o un grupo -CH2-COO-alquilo(C1 a C5); y R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquenilo de C1 a C5, en su caso sustituido con -OH, un grupo fosfato, un radical alcoxi, en el que el radical alquilo es de C1 a C3, o ariloxi; o un grupo alquil (o aril)carboniloxi ; o también R2 y R3 forma juntos un ciclo de 5 o 6 átomos de carbono ; R y R3 pueden estar unidos para formar un ciclo de 5 a 7 átomos (carbono, oxígeno, azufre) - o representa ; . bien un enlace sencillo, cuando A y A' representan A1 y A'1 ;o cuando A y A' representan A2, es decir un grupo - CHO o -COCH3, y B2 y B'2 representan : . bien, cuando A y A' representan A2 y B2 y B'2 representan R1, un grupo de fórmula : E09721879 17-11-2011   o un grupo de fórmula : en los que (a) representa un enlace hacia Z y (b) un enlace hacia el átomo de nitrógeno, - Z representa un radical alquilo de C6 a C21, particularmente de C12 o C13 a C21, en su caso con inserción de uno o de varios enlaces múltiples, y/o de uno o varios heteroátomos O y/o S, y/o de uno o de varios ciclos aromáticos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con la condición de que R'1 no represente H o un radical alquilo de C1 o C2, cuando n = 3 o 4, R1 representa un radical alquilo de C1 a C4 y Z representa un radical alquilo de C6 a C10. el compuesto (II) que responde a la fórmula: el compuesto (III) que responde a la fórmula : el compuesto (IV) que responde a la fórmula: el compuesto (V) que responde a la fórmula : en las que Ra, R1, R'1, R2, R3, W, n y Z son tal como se definen anteriormente, 16 E09721879 17-11-2011 y   artemisinina o uno de sus derivados elegidos entre artesunato, artemeter, arteeter, hidroartemisinina o dihidroartemisinina, para la utilización en el tratamiento y/o la prevención del paludismo severo. 2. Asociación para la utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que la sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI) se elige entre: - Dibromuro de 1,12- dodecametilen bis [4-metil-6-(2-hidroxietil) tiazolio]: - Diioduro de 1,12-dodecametilen bis[4-metil-5-(2-metoxietil)tiazolio]; - Diioduro de 1,12-dodecametilenbis(4-metiltiazolio) ; - Diioduro de 1,16-hexadecametilenbis[4-metil-5-(2-metoxietil)tiazolio]; - Diioduro de 3,10-dioxadodecametilenbis[5-(1,4-dimetil)tiazolio]; - Dibromuro de 3,10-dioxadodecametilenbis[5-(1-bencil,4-metil)-tiazolio] ; - Diioduro de dodecametilenbis[5-(1-metil-4-etoxicarboniletil)-tiazolio] ; - Dibromuro de dodecametilenbis[5-(1-metil-4-etoxicarboniletil)-tiazolio] ; - Diioduro de dodecametilenbis[4-(1-metil)-tiazolio] : - Dibromuro de dodecametilenbis[4-(1-bencil)-tiazolio]. 3. Asociación para utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que cada uno de los principios activos está destinado a administrarse de forma simultánea o secuencial. 4. Composición farmacéutica que comprende dosis terapéuticamente eficaces de artemisinina o uno de sus derivados, y al menos una sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI), o uno de sus precursores, tal como se definen en la reivindicación 1, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la utilización en el tratamiento y/o la prevención del paludismo severo. 5. Composición farmacéutica para utilización según la reivindicación 4, caracterizada por que la sal de bistiazolio, compuesto de fórmula (VI) es el dibromuro de 1,12-dodecametilen bis [4-metil-5-(2-hidroxietil) tiazolio]. 6. Composición farmacéutica para utilización según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizada por que el derivado de artemisinina es artesunato. 7. Composición farmacéutica para utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada por que está adaptada para la administración oral, rectal o inyectable, y de preferencia adaptada para la inyección intravenosa, particularmente en forma de perfusión. 8. Utilización de una asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del paludismo severo. 9. Kit para la utilización en el tratamiento o la prevención del paludismo severo que comprende, por una parte, al menos una sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI) o uno de sus precursores, y, por otra parte, al menos artemisinina o uno de sus derivados, tal como se definen en la reivindicación 1, estando dicho compuesto de fórmula (VI) o uno de sus precursores y la artemisinina o uno de sus derivados en compartimentos o bolsas de perfusión distintas y estando destinadas a ser administradas de forma simultánea o secuencial. 10. Kit para utilización según la reivindicación 10, caracterizado por que comprende, por una parte, al menos dibromuro de 1,12- dodecametilen bis [4-metil-5-(2-hidroxietil) tiazolio], y, por otra, al menos artesunato. 17 E09721879 17-11-2011   18 E09721879 17-11-2011   19 E09721879 17-11-2011   E09721879 17-11-2011