Apósito para heridas, caracterizado porque presenta de 19 a 56% de una o varias proteínas estructuralesseleccionadas de colágeno,

gelatina, derivados o mezclas de los mismos, 18 a 58% de uno o varios polisacáridosestructurales seleccionados de quitosano, derivados de quitosano o mezclas de los mismos, 0,5 a 10% de ácidospolicarboxílicos/ácidos carboxílicos, que contienen adicionalmente a un grupo carboxilo uno o varios gruposfuncionales seleccionados de carboxi, hidroxi, amino, seleccionados de ácido láctico, ácido málico, ácido succínico,ácido malónico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido pirrolidoncarboxílico omezclas de los mismos, 0,1 a 15% de aminoácidos polifuncionales/aminoácidos seleccionados de arginina,metionina, prolina, taurina, glicina, alanina, cisteína, N-acetilcisteína o mezclas de los mismos, 0 a 10% desustancias activas, 0 a 30% de coadyuvantes y/o aditivos y 0,2 a 5% de reticulantes.

Apósitos para heridas terapéuticamente activos, su fabricación y su uso Objeto de la invención La invención se refiere a apósitos para heridas terapéuticamente activos basados en polisacárido, especialmente quitosano, y proteína, especialmente colágeno/gelatina, con propiedades mejoradas, a su fabricación, especialmente con aplicación de ácidos policarboxílicos, así como preferiblemente aminoácidos polifuncionales, y diálisis polimérica conjunta, así como a su uso, sobre todo en el sector médico.

Estado de la técnica

El número de pacientes con heridas de mala curación crónicas aumenta con una tendencia creciente a pesar de los enormes avances en la medicina. En el tratamiento local de heridas ya se conocen distintos preparados químicofarmacéuticos en diferentes formas de administración como pomadas, geles, tiritas, películas, polvos y otros. Como muestra claramente sólo la variedad de preparados cicatrizantes, hoy en día no hay ningún preparado universal. Tratamiento local de heridas significa mantener alejados de una herida factores perjudiciales y fomentar mecanismos promotores de la curación. Para el desarrollo de un producto médico de este tipo son importantes los siguientes parámetros: acción antibacteriana, acción cicatrizante y no por último lugar una buena manipulación, por ejemplo, fácil capacidad de desprendimiento de la herida, etc.

Independientemente del tipo de herida y del grado de pérdida de tejido, cada proceso de cicatrización transcurre en tres fases que se solapan y que no pueden separarse las unas de las otras: inflamación, proliferación y modulación. El sistema inmunitario tiene una importancia central en la cicatrización. Células inmunocompetentes se integran dentro de las células mesenquimatosas del nuevo tejido granular y controlan una compleja red de células de la matriz extracelular y mediadores celulares.

Las sustancias biológicamente activas y farmacológicas son proporciones esenciales en el eficiente tratamiento de heridas. Las heridas que se encuentra en la primera fase de cicatrización son dolorosas y difíciles de soportar por un paciente. Los procesos de inflamación responsables de los dolores dependen de toda una serie de factores, entre otros, radicales de oxígeno activo, los llamados ROS (radicales hidroxilo e iones superóxido) . Por este motivo se parte de que cuando se reduce el nivel de concentración de radicales en la herida, al mismo tiempo se reduce la intensidad del dolor. Se sabe que el quitosano puede capturar radicales libres (Park P.J., y col. J. Agric. Food Chem. 2003, 51 (16) : 4624-7; Je JY, y col. Food Chem. Toxicol. 2004, 42 (3) : 381-7) . Sin embargo, la eficiencia no es suficiente. Un refuerzo considerable del proceso de neutralización de ROS se consigue mediante la adición de superóxido dismutasa (SOD) y catalasa al apósito para heridas. La dismutasa descompone el anión superóxido y la catalasa el peróxido de hidrógeno: ambos pertenecen a las sustancias reactivas del oxígeno perjudiciales. Según el estado de la técnica, hasta la fecha no hay ningún apósito para heridas que contenga SOD y catalasa.

Además, se sabe que los retinoides o la vitamina A desempeñan una función importante en la epitelización y la contracción de la herida. Se conoce la aplicación de retinoides en el tratamiento de distintas enfermedades de la piel. Se demostró que los retinoides desempeñan una función importante en la biosíntesis y el catabolismo del colágeno. Impiden la expresión de la colagenasa y elevan la expresión de inhibidores de metaloproteasas en fibroblastos humanos (Bizot-Foulon V. y col. Cell Biol. Int. 1995. 19 (2) : 129-35) . Al mismo tiempo, se sabe que una alta dosis de retinoides conduce a efectos no deseados en la piel (eritema-descamación y dermatitis) .

Una inclusión de retinoides en liposomas puede reforzar claramente la biocompatibilidad y al mismo tiempo impedir una rápida inactivación (Bizot-Foulon V. y col. Int. J. Cosmetic Sci. 1998, 20 (2) : 343-354) . Sin embargo, hasta la fecha no se han descrito apósitos para heridas con sustancias de este tipo.

Las heridas crónicas como pie diabético, decúbito o causadas por insuficiencia venosa y arterial se encuentran bajo deficiencia de oxígeno (hipoxia) . El nivel de la presión parcial del oxígeno en la herida es un parámetro decisivo para una amputación del órgano. Se sabe que el aminoácido arginina puede evitar el riesgo de una vasculopatía (documento US 5359007, 2002) . En heridas diabéticas generadas experimentalmente en animales se mostró que la arginina mejora la cicatrización o eleva la velocidad de biosíntesis del colágeno (Shi H.P., y col. Wound Repair Regener. 2003. 11 (3) : 198-203) .

Así, por ejemplo, el aminoácido taurina presenta actividad antioxidante (Franconi F. y col. Neurochem. Res. 2004, 29 (1) : 143-150) , estimula la proliferación celular y la biosíntesis del colágeno. La taurina puede atrapar monocloraminas que se han formado por neutralización de hipocloruros y de esta manera mejorar el proceso de cicatrización (Kato S., y col. Aliment. Pharmacol. Therap., 2002, 16 (2) : 35-43) . Por tanto, la arginina, la taurina y otros aminoácidos polifuncionales son sin duda de gran importancia en el desarrollo de apósitos para heridas farmacológicamente activos. Además, desempeñan una función importante en la herida como unidades estructurales para la biosíntesis del colágeno y otras proteínas y glicoproteínas.

Los apósitos para heridas son esenciales en el cuidado de heridas moderno. Un apósito para heridas eficiente, como matriz de tejido provisional, cumplirá toda una serie de funciones: además de la protección contra influencias ambientales negativas (por ejemplo, infecciones bacterianas) como material de cubrición, buen intercambio de agua y gas, buena capacidad de sorción para agua y toxinas (por ejemplo, endotoxinas o mediadores de la inflamación) , un apósito para heridas servirá además en la medida de lo posible de esqueleto (como sustitución a una matriz extracelular natural) para el nuevo crecimiento celular e influirá éste al menos positivamente debido a la propia actividad biológica o principios activos biológicos presentes. Además, podrán servir de preparación de liberación prolongada para los preparados terapéuticos ya anteriormente mencionados.

Los apósitos para heridas hidrófilos tienen un interés especial como materiales porosos (documentos US 4 572 906, 1986; US 4 570 696, 1986; US 4 659 700, 1987; US 4 956 350, 1990; US 5 169 630, 1992; US 5 324 508, 1994; US 5 871 985, 1999; US 6 509 039, 2003; US 6 608 040, 2003, RU 2007180, 1994; RU 2028158, 1996, RU 2193895, 2002) y especialmente como esponjas y membranas.

En estos materiales (membranas y láminas) es problemático que sólo estén presentes pequeños poros que son demasiado pequeños para la migración de células (fibroblastos, queratinocitos y otras) y que, finalmente, no hacen posible el crecimiento tridimensional de tejido granular. Además, debido a la baja porosidad, el material no puede adsorber grandes cantidades de exudado de la herida.

A diferencia de esto, las esponjas porosas tienen mejores propiedades (documentos US 5 116 824, 1992; US 2002161440, 2002; DE 101 17234 A1, 2002) .

El colágeno endógeno desempeña una función importante especialmente en un proceso de cicatrización. Después de la escisión por colagenasa, los productos de descomposición del colágeno liberados pueden causar tanto la migración como también la activación de células de inflamación, por ejemplo, macrófagos, y, por tanto, ya influir en el proceso de cicatrización en un estadio temprano. Por este motivo, los apósitos para heridas y las esponjas hemostáticas basadas en colágeno y gelatina están muy extendidos: Drop Collagen® (Master Aid) , AngioSeal® (Wright Medical Biomaterial Products) , Nobakoll® (NOBA) , PolyPly® (Royce Medical) , Matrix Collagene® (Collagen Matrix, Inc.) , Suprasorb C® (Lohmann & Rauscher GmbH) . Sin embargo, sólo se mantiene la función principal de la propiedad física pasiva, concretamente la cubrición de heridas y la adsorción de exudado.

Por tanto, también se desarrollaron apósitos para heridas con sustancias terapéuticamente activas. Aquí se conocen aquellas basadas en colágeno B (documento SU 561564, 1965) , quitina, gelatina y formaldehído (documento CN1097980, 1995) , gelatina-formaldehído con antibiótico (documento RU 2033149, 1995) , celulosa con quitosano (documento WO 02/052028) , colágeno y quitosano (documento PCT 8504413, 1986) , colágeno y quitosano con antibiótico... [Seguir leyendo]

1. Apósito para heridas, caracterizado porque presenta de 19 a 56% de una o varias proteínas estructurales seleccionadas de colágeno, gelatina, derivados o mezclas de los mismos, 18 a 58% de uno o varios polisacáridos estructurales seleccionados de quitosano, derivados de quitosano o mezclas de los mismos, 0, 5 a 10% de ácidos policarboxílicos/ácidos carboxílicos, que contienen adicionalmente a un grupo carboxilo uno o varios grupos funcionales seleccionados de carboxi, hidroxi, amino, seleccionados de ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido pirrolidoncarboxílico o mezclas de los mismos, 0, 1 a 15% de aminoácidos polifuncionales/aminoácidos seleccionados de arginina, metionina, prolina, taurina, glicina, alanina, cisteína, N-acetilcisteína o mezclas de los mismos, 0 a 10% de sustancias activas, 0 a 30% de coadyuvantes y/o aditivos y 0, 2 a 5% de reticulantes.

2. Apósito para heridas según la reivindicación 1, caracterizado porque los ácidos policarboxílicos/ácidos carboxílicos se seleccionan de ácido succínico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido málico, ácido pirrolidoncarboxílico, ácido láctico.

3. Apósito para heridas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los aminoácidos polifuncionales/aminoácidos se seleccionan de glicina, glutamina, alanina, arginina, prolina, taurina.

4. Procedimiento para la fabricación de un apósito para heridas que contiene 19 a 56% de una o varias proteínas estructurales seleccionadas de colágeno, gelatina, derivados o mezclas de los mismos, 18 a 58% de uno o varios polisacáridos estructurales seleccionados de quitosano, derivados de quitosano o mezclas, 0, 5 a 10% de ácidos policarboxílicos/ácidos carboxílicos que contienen adicionalmente a un grupo carboxilo uno o varios grupos funcionales seleccionados de carboxi, hidroxi, amino, seleccionados de ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido pirrolidoncarboxílico o mezclas de los mismos, 0, 1 a 15% de aminoácidos polifuncionales/aminoácidos seleccionados de arginina, metionina, prolina, taurina, glicina, alanina, cisteína, N-acetilcisteína o mezclas de los mismos, 0 a 10% de sustancias activas, 0, 2 a 5% de reticulantes, 0 a 30% de coadyuvantes y/o aditivos, caracterizado porque a una disolución acuosa de polisacárido se añade (n) el (los) ácido (s) policarboxílico (s) /ácido (s) carboxílico (s) y a una disolución acuosa de una proteína estructural se añade (n) el mismo (los mismos) ácido (s) policarboxílico (s) /ácido (s) carboxílico (s) u otros, a continuación se dializan ambas disoluciones de polímeros conjuntamente y entonces se añaden aminoácido (s) polifuncional (es) /aminoácido (s) , y dado el caso principios activos, reticulantes, aditivos y/o coadyuvantes a la mezcla de reacción dializada.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque como proteínas estructurales se usa colágeno de distinto origen.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque como proteínas estructurales se usa gelatina de tipo A y tipo B.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque se usa gelatina de alto peso molecular con un valor Bloom superior a 200.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque como polisacárido se usa quitosano, sus derivados o mezclas solubles en agua.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque se usa quitosano con una masa molecular superior a 200 kDa.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque como ácido policarboxílico/ácido carboxílico se usan ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido glutámico, ácido pirrolidoncarboxílico o mezclas de los mismos.

11. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se usan ácidos policarboxílicos/ácidos carboxílicos con respecto a sustancias de alto peso molecular en una relación 1 : 4 a 2 : 1.

12. Procedimiento según la reivindicación 4 a 11, caracterizado porque las disoluciones de polisacáridos estructurales, especialmente quitosano, y proteínas estructurales se mezclan entre sí al menos 12 horas antes de la diálisis.

13. Procedimiento según la reivindicación 4 a 12, caracterizado porque la diálisis contra agua se desarrolla con una relación de volumen de disolución de polímero con respecto a agua de al menos 1:100 en el transcurso de más de 16 horas.

14. Procedimiento según la reivindicación 4 a 13, caracterizado porque los aminoácidos polifuncionales/aminoácidos

se añaden a las disoluciones dializadas.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque como aminoácidos se usan arginina, prolina, taurina, glicina, alanina, glutamina o mezclas de los mismos.

16. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque como reticulante bifuncional se usa glutaraldehído.

17. Procedimiento según la reivindicación 4 a 16, caracterizado porque como sustancias farmacológicamente activas se usa superóxido dismutasa y/o catalasa de distinto origen.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque se usa superóxido dismutasa y/o catalasa en una concentración del 0, 001 al 0, 1% con respecto a la base de polímero.

19. Procedimiento según la reivindicación 4 a 17, caracterizado porque como sustancia farmacológicamente activa se usa 1-carotina de distinto origen.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque como sustancia farmacológicamente activa se usa 1-carotina en forma liposómica.

21. Procedimiento según la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque la 1-carotina se usa en una concentración del 0, 001 al 0, 05% con respecto a la base de polímero.

22. Procedimiento según las reivindicaciones 4 a 21, caracterizado porque como coadyuvantes se usan sustancias antibacterianas seleccionadas de clorhexidina, Polysept, polihexanida, plastificantes, sustancias de alto peso molecular que garantizan la adhesión a la superficie de la herida y/o coadyuvantes que influyen en la eliminación de sustancias farmacéuticamente activas.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque se usan sustancias antibacterianas en una concentración del 0, 01 al 0, 6% con respecto a la base de polímero.

24. Procedimiento según la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque los aditivos/coadyuvantes se añaden al dializado en una concentración de.

10. 30%.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque como coadyuvantes se usan poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona.

26. Uso de un apósito para heridas según la reivindicación 1 a 3 o que puede fabricarse según la reivindicación 4 a 25 para la preparación de un agente para la curación acelerada de heridas postraumáticas y quirúrgicas.

27. Uso de un apósito para heridas según la reivindicación 1 a 3 o que puede fabricarse según la reivindicación 4 a 25 para la preparación de un agente para la curación acelerada de quemaduras de primer a tercer grado.

28. Uso de un apósito para heridas según la reivindicación 1 a 3 o que puede fabricarse según la reivindicación 4 a 25 para la preparación de un agente para la curación acelerada de heridas infectadas o crónicas de distinta etiología.

29. Uso de un apósito para heridas según la reivindicación 1 a 3 o que puede fabricarse según la reivindicación 4 a 25 para la preparación de un agente para la curación acelerada de heridas postraumáticas y quirúrgicas, infectadas, crónicas o de quemaduras.