Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en la que:

R1 y R2 son grupos diferentes e independientes y se seleccionan entre el grupo que consiste en OR3 y N(R3')(R3") o

R1 y R2 son diferentes y se conectan a través de un enlace sencillo,

y se seleccionan entre el grupo que consiste en O y NR3;

R3, R3', y R3" se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C8, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido R4 y R4' son:

(a) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, O(alquilo C1 a C6), O(alquilo C1 a C6 sustituido), O(acilo), O(arilo), O(arilo sustituido), y halógeno; o

(b) tomados juntos para formar un doble enlace con O;

R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, y OCH3;

R8 y R9 se conectan a través de (i) un enlace sencillo y son CH2 o (ii) un doble enlace y son CH;

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, CHOH, y CH2;

n es 1 ó 2;

en la que los sustituyentes para el alquilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio; y en la que los sustituyentes para el arilo sustituido y el heteroarilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Análogos de rapamicina y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, proliferativos e inflamatorios.

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona análogos de rapamicina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos, proliferativos e inflamatorios.

La apoplejía isquémica, que explica el 83% de todos los casos de apoplejía (el 17% restante son los de tipo hemorrágico) aparece en aproximadamente 700, 000 americanos cada año, que equivale a aproximadamente un caso de apoplejía cada 45 segundos. Las apoplejías sistémicas aparecen como resultado de una obstrucción en un vaso sanguíneo que suministra sangre al cerebro. La condición subyacente para este tipo de obstrucción es el desarrollo de depósitos grasos revistiendo los vasos sanguíneos, llamada aterosclerosis. Estos depósitos grasos pueden causar dos tipos de obstrucción: 1) trombosis cerebral, que se refiere a un trombo (coágulo de sangre) que se desarrolla en la parte atascada del vaso y 2) embolia cerebral, que se refiere generalmente a un coágulo de sangre que se forma en otra localización en el sistema circulatorio, normalmente el corazón y las arterias largas del tronco superior y cuello. Una parte del coágulo de sangre se desprende, entra en la corriente sanguínea y viaja a través de los vasos sanguíneos del cerebro hasta que alcanza vasos demasiado pequeños para poder pasar. Las terapias actuales para tratar la apoplejía isquémica son limitadas. Hasta la fecha, el único fármaco aprobado para la apoplejía isquémica es un activador recombinante del plasminógeno tisular (rt-PA) . El activador recombinante del plasminógeno tisular (rt-PA) , que actúa como un trombolítico, tiene una ventana terapéutica de oportunidad limitada (tres horas) , permitiendo por lo tanto que sólo el 1-2% de todos los pacientes que apoplejía reciban tratamiento. No existen en el mercado agentes neuro protectores para la apoplejía isquémica.

La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa que desde el punto de vista neuropatológico se caracteriza por la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas (DAérgicas) de la sustancia negra. La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad progresiva con una edad media de comienzo de 55 años, aunque el 15% de los pacientes se diagnostican antes de los 50 años. Se estima que 1, 5 millones de americanos padecen la enfermedad de Parkinson. Algunos de los signos clásicos de la enfermedad de Parkinson son temblores en un lado del cuerpo, lentitud generalizada de movimientos (bradiquinesia) , agarrotamiento de los miembros (rigidez) y problemas de equilibrio o en la forma de caminar (disfunción postural) . Las medicaciones actuales para la enfermedad de Parkinson tratan los síntomas, mientras que ninguna previene o retarda la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.

Dada su importancia clínica, las moléculas prototipo que exhiben claramente una actividad tanto neuroprotectora como neuroregeneradora son muy demandadas. Las neurotrofinas son una familia de proteínas que tienen unas propiedades terapéuticas extraordinarias en modelos de neurodegeneración preclínicos. Aunque experimentalmente prometedor, el desarrollo clínico de las neurotrofinas se encontró con obstáculos y retrasos serios, tales como la incapacidad de suministrar estas proteínas de gran tamaño a las poblaciones de neuronas objetivo, la inestabilidad de las proteínas, y la actividad no especifica.

El documento de patente EP-A-0778023 analiza el uso de la rapamicina, el aducto 1, 3 Diels Alder de la rapamicina con feniltriazolindiona, el 42-éster de rapamicina con ácido4-[[4- (dimetilamino) fenil]azo]-bencenosulfónico, el aducto 1, 3 Diels Alder de la rapamicina con metiltriazolindiona, o la O-bencil-27-oxima de la rapamicina como agente neuroprotector.

El documento de patente EP-A-0475577 analiza los derivados hidrogenados de la rapamicina, en los que uno, dos o tres de los dobles enlaces en las posiciones 1, 3, o 5 de la rapamicina se han reducido a los correspondientes alcanos, que se mostraron útiles como agentes antifúngicos.

Li et al (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7487-7493) analizan el uso de la espectrometría de masas por nebulización iónica para obtener los espectros de masas del complejo rapamicina FKBP con ligando de inmunofilina.

Dickman et al (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1405-1408) analizan determinados 1, 2, 3, 4-tetrahidro y 7-Nhidroxicarbamato derivados de la rapamicina.

Lo que se necesita en la técnica son compuestos útiles adicionales para el tratamiento de los trastornos neurológicos, proliferativos, e inflamatorios.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos útiles para el tratamiento y para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos, proliferativos, e inflamatorios.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos agentes neuroprotectores, antiproliferativos y antiinflamatorios.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona nuevos compuestos útiles para el tratamiento y para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas benignas o malignas, carcinomas, y adenocarcinomas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos útiles para el tratamiento y para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios, que incluyen sin limitación, trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus) , trastornos inflamatorios de la piel, trastornos inflamatorios intestinales, asma y trastornos atópicos, y rechazo al transplante o injerto.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona análogos de rapamicina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de análogos de rapamicina.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de trastornos neurológicos, proliferativos, cardiovasculares e inflamatorios.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de las complicaciones debidas a apoplejía o trauma craneal.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades neoplásicas benignas o malignas, carcinomas, y adenocarcinomas.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos inflamatorios, que incluyen sin limitación, trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus) , trastornos inflamatorios de la piel, trastornos inflamatorios intestinales, asma y trastornos atópicos, y rechazo al transplante o injerto.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una endoprótesis vascular o derivación que se ha recubierto o impregnado con un compuesto de la presente invención.

Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en las siguientes descripciones detalladas de las realizaciones preferentes de la misma.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 proporciona el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) del compuesto del Ejemplo 1. El espectro RMN se obtuvo en d3-acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz. La Figura 2 proporciona el espectro RMN del compuesto del Ejemplo 2. El espectro RMN se obtuvo en d3acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz. La Figura 3 proporciona el espectro RMN del compuesto del Ejemplo 3. El espectro RMN se obtuvo en d3acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz. La Figura 4 proporciona el espectro RMN del compuesto del Ejemplo 4. El espectro RMN se obtuvo en d3acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz. La Figura 5 proporciona el espectro RMN del compuesto del Ejemplo 5. El espectro RMN se obtuvo en d3acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz. La Figura 6 proporciona el espectro RMN del compuesto del Ejemplo 6. El espectro RMN se obtuvo en d3acetonitrilo usando un espectrómetro de 400 MHz.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona nuevos análogos de rapamicina que son útiles como agentes neuroprotectores, antiproliferativos, y/o antiinflamatorios. Los nuevos análogos de rapamicina tienen sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 y R2 son grupos diferentes e independientes y se seleccionan entre el grupo que consiste en OR3 y N (R3') (R3") o R1 y R2 son diferentes y se conectan a través de un enlace sencillo, y se seleccionan entre el grupo que consiste en O y NR3; R3, R3', y R3" se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C8, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido R4 y R4' son:

(a) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, O (alquilo C1 a C6) , O (alquilo C1 a C6 sustituido) , O (acilo) , O (arilo) , O (arilo sustituido) , y halógeno; o

(b) tomados juntos para formar un doble enlace con O;

R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, y OCH3; R8 y R9 se conectan a través de (i) un enlace sencillo y son CH2 o (ii) un doble enlace y son CH; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en C=O, CHOH, y CH2; n es 1 ó 2; en la que los sustituyentes para el alquilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio; y en la que los sustituyentes para el arilo sustituido y el heteroarilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es O, R2 es NR3,

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es OR3 y R2 es N (R3') (NR3") .

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3, R3' o R3" son arilo o arilo 30 sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho arilo sustituido es un anillo de benceno sustituido.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dichos arilo o arilo sustituido son de estructura:

en la que:

R10, R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 a C6, halógeno, acilo, OH, O (alquilo) , O (arilo) , O (acilo) , NH2 y NH (alquilo) , 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 y R9 se unen a través de un enlace sencillo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 y R9 se unen a través de un doble enlace.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 o R4' es OH. 10 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 o R4' es O (acilo) .

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho acilo es:

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R5, R6, y R7 son OCH3.

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que n es 2,

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R15 es C=O.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en 9, 27-dihidroxi-3{2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil- 4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; 9, 27-dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3

metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-heneicosahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona.

3. (4-cloro-3-metilfenil) -9, 27dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15

(epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona;.

3. (2, 6-diclorofenil) -9, 27dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26- hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; éster de la 9, 27-dihidroxi-3-{-2[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil 4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona con ácido -2, 2-dimetil-3- (piridin2-il) -propiónico; .

3. (2, 6-diclorofenil) -9, 27-dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi18, 15- (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mencionados.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo; R1 es O; R2 es NR3; R3 es fenilo; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; y R8 y R9 son HC=CH.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es OR3; R2 es N (R3') (R3") ; R3 es H; R3' es H; R3" es fenilo; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; y R8 y R9 son H2C-CH2.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo; R1 es O; R2 es NR3; R3 es fenilo; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; y R8 y R9 son H2C-CH2.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo;

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo; R1 es O; R2 es NR3; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; R8 y R9 son HC=CH; y R3 es

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo; R1 es O; R2 es NR3; R3 es fenilo; R5-R7 son OCH3; R8 y R9 son HC=CH; y R4 es

R1 es O; R2 es NR3; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; R8 y R9 son HC=CH; y R3 es 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se conectan a través de un enlace sencillo; 10 R1 es O; R2 es NR3; R4 es OH; R5-R7 son OCH3; R8 y R9 son H2C-CH2; y R3 es 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

25. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:

R1 y R2 son grupos diferentes e independientes y se seleccionan entre el grupo que consiste en OH y N (R3') (R3") ; o R1 y R2 son diferentes, se conectan a través de un enlace sencillo, y se seleccionan entre el grupo que consiste en O y NR3;

R3' y R3" se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C8, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;

R8 y R9 se conectan a través de (i) un enlace sencillo y son CH2 o (ii) un doble enlace y son CH;

en la que los sustituyentes para el alquilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio; y en la que los sustituyentes para el arilo sustituido y el heteroarilo sustituido se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto de la reivindicación 25 de fórmula Ib:

en la que R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 a C6, arilo, halógeno, acilo, OH, O (alquilo) , O (arilo) , O (acilo) , NH2 y NH (alquilo) ; y m es 1 a 5

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso como un medicamento.

28. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicho trastorno neurológico se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer; epilepsia; Enfermedad Huntington; Enfermedad de Parkinson; apoplejía; lesión en la médula espinal; lesión cerebral traumática; demencia de cuerpos de Lewy; enfermedad de Pick, enfermedad de Niewmann-Pick; angiopatía amiloide; angiopatía amiloide cerebral; amiloidosis sistémica; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch; miositis por cuerpos de inclusión; deterioro cognitivo leve; síndrome de Down; esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ; esclerosis múltiple; distrofia de Duchenne; distrofia muscular de Becker; distrofia muscular facioescapulohumeral (Landouzy-Dejerine) ; y distrofia muscular cintura-miembro (LGMD) .

30. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de complicaciones debidas a apoplejía o trauma cerebral en un sujeto con necesidad del mismo o para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en la que dicho trastorno inflamatorio se selecciona entre el grupo que consiste en: lupus, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, dermatitis, escleroderma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa.

32. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en: hipertermia maligna; enfermedad del núcleo central; taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica; y displasia del ventrículo derecho arritmogénica de tipo 2 (ARVD-2) ; en un sujeto con necesidad del mismo, o el tratamiento de un trastorno cardiovascular seleccionado entre el grupo que consiste en: insuficiencia cardíaca congestiva; taquicardia paroxisomal; repolarización precoz; taquicardia ventricular; taquicardia súbita; arritmias inducidas por el ejercicio; síndrome del QT largo; taquicardia bidireccional; trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales; trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos; trastornos tromboembólicos de las cavidades del corazón; aterosclerosis; reestenosis; enfermedad de las arterias periféricas; cirugía de injerto de derivación coronaria; enfermedad de la arteria carótida; arteritis; miocarditis; inflamación cardiovascular; inflamación vascular; enfermedad cardiaca coronaria (CHD) ; angina inestable (UA) ; angina refractaria inestable; angina estable (SA) ; angina crónica estable; síndrome coronario agudo (ACS) ; infarto de miocardio primario o recurrente; infarto agudo de miocardio (AMI) ; infarto de miocardio; infarto de miocardio sin onda Q; infarto de miocardio sin STE; enfermedad arterial coronaria; insuficiencia cardiaca isquémica; isquemia cardiaca; isquemia; muerte súbita por isquemia; ataque isquémico transitorio; apoplejía; enfermedad arterial oclusiva periférica; trombosis venosa; trombosis venosa profunda; tromboflebitis; embolia arterial; trombosis arterial coronaria; trombosis arterial cerebral; embolia cerebral; embolia de riñón; embolia pulmonar; trombosis; arritmia supraventricular; arritmia auricular; aleteo auricular; y fibrilación auricular.

33. Un procedimiento para preparar un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 que comprende las etapas de:

(i) combinación de rapamicina o un análogo de la misma con un nitrosobenceno opcionalmente sustituido; y

(ii) aislamiento del producto de (i) .

34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicho análogo de rapamicina es norrapamicina, deoxorapamicina, o desmetilrapamicina.

35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33 o 34, en el que la etapa (i) se realiza a temperaturas elevadas.

36. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en el que la etapa (ii) se realiza usando cromatografía.

37. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, para la preparación de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 9, 27-dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil- 4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34anonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15- (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) pentaona; 9, 27-dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37fenil-4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-heneicosahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona.

3. (4-cloro-3-metil-fenil) -9, 27dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona.

3. (2, 6-diclorofenil) -9, 27dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26- hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; éster de la 9, 27-dihidroxi-3-{-2[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil 4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona con ácido -2, 2-dimetil-3 (piridin-2-il) -propiónico; .

3. (2, 6-diclorofenil) -9, 27-dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H

23, 27-epoxi-18, 15- (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona.

38. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, en el que dicho nitrosobenceno opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en nitrosobenceno, 2, 6-dicloronitrosobenceno, y 1-cloro-2-metil-4-nitrosobenceno.

39. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, que comprende adicionalmente:

(iii) combinación del producto de (ii) con un agente de hidrogenación; y (iv) aislamiento del producto de (iii) .

40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho agente de hidrogenación comprende un catalizador de Pd/C y gas hidrógeno.

41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39 o 40, en el que el producto de (iii) es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

42. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre (i) 9, 27-dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15

(epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona y (ii.

3. (4-cloro-3-metilfenil) 9, 27-dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad neoplásica benigna o maligna en un sujeto con necesidad del mismo.

43. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre (i) 9, 27-dihidroxi-3-{2-[4-hidroxi-3metoxiciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-37-fenil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona y (ii.

3. (4-cloro-3-metilfenil)

9, 27-dihidroxi-3-{-2-[4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metiletil}-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil4, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-nonadecahidro-3H-23, 27-epoxi-18, 15 (epoxiimino) pirido[2, 1-c][1, 4]oxazaciclohentriacontin-1, 5, 11, 28, 29 (6H, 31H) -pentaona; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas.

44. El uso de acuerdo con la reivindicación 43, en la que dichos carcinomas o adenocarcinomas son de endometrio, 35 ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma u otros tumores dependientes de hormonas.