Un compuesto de fórmula general (1) **Fórmula**

y tautómeros,

diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos

en la que R1 se selecciona entre;

en la que @ denota la posición en la que R1 está unida al átomo de nitrógeno;

Z es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5, átomos de carbono;

R2 se selecciona entre amino, alquilamino, dialquilamino, o un grupo guanidino;

R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino y grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida.

Amidas novedosas que actúan sobre los receptores de adenosina

La presente invención se refiere a amidas novedosas y a estas amidas para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias, trastornos mentales y otras enfermedades asociadas a los receptores de adenoslna.

Un objeto adicional de esta invención es proporcionar compuestos para uso terapéutico, especialmente compuestos que tienen un efecto terapéutico por medio del sistema nervioso central (SNC) . Más particularmente, los autores proporcionan compuestos que tienen un efecto antagonista sobre el receptor de adenosina A2A en mamíferos, incluyendo el ser humano.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a amidas novedosas. Los compuestos de la presente invención se han ensayado biológicamente hacia los receptores de adenosina y sorprendentemente han mostrado que son capaces de unirse a los receptores de adenosina, que tienen actividad en ensayos funcionales, así como que muestran efecto in vivo.

Los compuestos de la presente invención son o bien agonistas o antagonistas de un receptor de adenosina específico o de un número de receptores de adenosina, más específicamente en el receptor de adenosina A2A.

Existen hoy una gran cantidad de documentos en la bibliografía que describen el presente conocimiento sobre la adenosina y los receptores de adenosina, unos pocos ejemplos se proporcionan más adelante.

Los receptores de adenosina pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteína G, también conocidos como siete receptores transmembrana, que están todos construidos a partir de un único polipéptido que forma 7 dominios transmembrana. Como indica el nombre, la adenosina es un ligando endógeno de origen natural, que tras la activación de los receptores inicia un mecanismo de transducción de señal. Actualmente hay cuatro subtipos de receptor de adenosina identificados: A1. A2A, A2B y A3. (Jacobson y cols., Adenosine receptors as therapeutlc targets. Nat Rev Drug Discov 5, 247 - 64, 2006) . Todos los receptores tienen un perfil farmacológico único y una distribución en tejidos única y hay creciente evidencia de su influencia en un número de afecciones tales como enfermedades isquémicas cerebrales y cardíacas, trastornos del sueño, cáncer, trastornos inmunes e inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits respiratorios, depresión, abuso de drogas (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides) , o contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsión y abuso de sustancias, sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para trastornos tales como enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardíaca. El A2A de adenosina se ha mostrado que tiene un papel crucial en la modulación de respuestas inflamatorias sistémicas prolongadas (Ohta y cols., Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of Inflammation and protection from tissue damage. Nature 414, 916 - 20, 2001) . Más específicamente el receptor A2A se ha investigado in vivo para el tratamiento de septicemia (Sullivan y cols., A2A adenosine receptor improves survlval in mouse models of endotoxemia and sepsis. J Infect Dis 189, 1897 904, 2004) , la enfermedad inflamatoria del intestino (Odashima y cols. Activatlon of A2A adenosine receptor attenuates intestinal inflammatlon in animal models of Inflammator y bowel disease. Gastroenterology 129, 26 - 33, 2005) , reducción de la presión cutánea, formación e inflamación de úlceras (Peirce y cols., Selective A2A adenosine receptor activation reduces skin pressure ulcer formation and Inflammation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 281, H67 - 74, 2001) , mejora en la cicatrización de heridas (Montesinos y cols., Adenosine promotes wound healing and mediates angiogenesis in response to tlssue injur y vía occupancy of A2A receptors. Am J Pathol 160, 2009 - 18, 2002) , así como está implicada como una vía para el tratamiento de artritis (Hasko y cols., Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity, Trends Immunol 25, 33 - 9, 2004) .

Por lo tanto, después de más de tres décadas de investigación de los receptores de adenosina, se han identificado una diversidad de acciones fisiológicas que se piensa que están mediadas por los distintos subtipos de cada receptor. Si embargo, en muchos casos, no está todavía totalmente claro qué subtipo es responsable del efecto.

Los compuestos en la presente solicitud son estructuralmente diferentes de los agonistas y antagonistas de adenosina publicados previamente, por ejemplo en los documentos WO06091936, WO06091898, WO06091897, WO06091896, WO05097140, WO04063177, WO06028618, WO030186926. WO04105755. WO04063177 y revisados en Jacobson y cols.; (Adenosine as receptor targets, Nature reviews, 5, 247 - 264, 2006) . La mayoría de las aplicaciones se refieren a modificaciones de la propia adenosina, que hace que los efectos observados de los compuestos novedosos sean inesperados.

G. Bergnes y cols. (Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, vol. 9, 1999, páginas 2849 - 2853) desvela “Generation of an Ugi Lybrar y of Phosphate Mimic-Containing Compounds and Identification of Novel dual Specific Phosphatase Inhibitors”.

F. Bonnaterre y cols. (Organic Letters, vol. 8, No. 19, 14 de septiembre de 2006, páginas 4351 - 4354) desvela “Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation Reaction”.

J. Zhang y cols. (Bioorganic and Medicinal Chemistr y , vol. 9, 2001, páginas 825 - 836) desvela “Identification of Inhibitors of Heparin-Growth Factor Interactions from Combinatorial Libraries of Four-Component Condensation

Reactions”.

Descripción de la invención

Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestren actividad sobre los receptores de adenosina. Un aspecto adicional es proporcionar compuestos que se puedan recoger después de la administración oral y que penetren bien a través de la barrera cerebral sanguínea.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula general (I) :

y tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos en la que R1 se selecciona entre;

en la que @ denota la posición en la que R1 está unida al átomo de nitrógeno;

en la que Z es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1, 2, 3, 15 4 o 5, preferentemente 1 o 2, y lo más preferentemente 2 átomos de carbono;

R2 se selecciona entre amino, alquilamino, dialquilamino, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, o un grupo guanidino;

R3, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados

entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino y grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida;

R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino, grupos aceptores de

electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida;

y R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino y grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida;

y sales de los mismos, particularmente sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos inorgánicos u orgánicos.

El término alcoxi también incluye alcoxi condensado, por ejemplo, un grupo metilenodioxi o etilenodioxi tal como se pudo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (1)

y tautómeros, diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos en la que R1 se selecciona entre;

en la que @ denota la posición en la que R1 está unida al átomo de nitrógeno;

Z es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5, átomos de carbono;

R2 se selecciona entre amino, alquilamino, dialquilamino, o un grupo guanidino;

R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino y grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida;

R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, trihaloalquilo, alquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino, grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida; y

R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno,

trihaloalquilo, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, grupos donantes de electrones seleccionados entre alcoxi que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, trihaloalcoxi, hidroxi o amino y grupos aceptores de electrones seleccionados entre ciano, sulfónico, nitro, o amida;

y sales de los mismos, particularmente sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos inorgánicos u orgánicos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z tiene 1 o 2 átomos de carbono.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z tiene 2 átomos de carbono.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de R3, R4 y R5 es halógeno o metilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de R3, R4 y R5 es 30 fluoro, cloro, bromo o metilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos R3, R4 y R5 están en

las posiciones 2-, o 2, 4-, o 2, 4, 6-con relación al punto de unión del anillo fenilo al que están unidos a la cadena antecedente.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que trihaloalquilo se selecciona entre trifluorometilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2 es un grupo metilamino; dimetilamino, etilamino o dietilamino.

9. Un compuesto racémico u ópticamente activo seleccionado de:

Nº Nombre del compuesto Sal

1:1 3-Amino-N-[ (3-bromo-fenil) -ciclohexilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCl propionamida

1:2 3-Amino-N-[ (2-bromo-fenil) -ciclohexilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCI propionamida

1:3 3-Amino-N-[ (4-bromo-fenil) -ciclohexilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCI propionamida

1:4 3-Amino-N-[ciclohexilcarbamoil- (2, 4-dibromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]-HCI propionamida

1:5 3-Amino-N-[ciclohexilcarbamoil- (2, 5-dibromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]-HCl propionamida

1:6 Clorhidrato de 3-Amino-N-[bencilcarbamoil- (2-bromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-HCl 3-il) -etil]-propionamida

1:7 Acetamiduro de N-[bencilcarbamoil- (2-bromo-fenil) -metil]-3-dimetilamino-N-[2- (1Hindol-3-il) -etil]-propionamida

1:8 N-[Bencilcarbamoil- (2-bromo-fenil) -metil]-N-[2- (5-bromo-1H-indol-3-il) -etil]-3- dimetilamino-propionamida

1:9 3-Amino-N-[bencilcarbamoil- (2, 4-dibromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCl propionamida

1:10 3-Amino-N-[bencilcarbamoil- (2, 5-dibromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCI propionamida

1:11 3-Amino-N-[bencilcarbamoil- (3-bromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCI propionamida

1:12 3-Amino-N-[bencilcarbamoil- (4-bromo-fenil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- HCI propionamida

1:13 3-Amino-N-[ (2-bromo-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- CF3COOH propionamida

1:14 3-Amino-N-[ (3-bromo-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- CF3COOH propionamida

1:15 3-Amino-N-[ (4-bromo-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]-CF3COOH propionamida

1:16 3-Amino-N-[ (2, 4-dibromo-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- CF3COOH propionamida

1:17 3-Amino-N-[ (2, 5-dibromo-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- CF3COOH propionamida

1:18 N-[ (2-Cloro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (6-fluoro-1-indol-3-il) -etil]-3-guanidino- HCl propionamida

1:19 3-Amino-N-[ (4-fluoro-fenilcarbamoil) - (4-trifluorometil-fenil) -metil]-N-[2- (5-metoxi-1H- indol-3-il) -etil]-propionamida

1:20 N-[ (4-Cloro-3-nitro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-3-guanidino-N-[2- (6-metoxi-1H-lndol3-il) -etil]-propionamlda

1:22 3-Amino-N-[ (2-cloro-4-fluoro-fenil) - (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2- (6-fiuoro-1H- indol-3-il) -etil]-propionamida

1:23 3-Amino-N- (2-cloro-fenil) -fenilcarbamoil) -metil]-N- (2- (6-fiuoro-1H-indol-3-il) -etil]- propionamida

1:24 N-[ (4-fluoro-fenilcarbamoil) - (4-trifluorometil-fenil) -metil]-3-guanldino-N-[2- (5metoxi-1 H-lndol-3-il) -etil]-propionamlda

1:25 3-Amlno-N: (4-cloro-3-nitro-fenil) - fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (6-metoxi-1H-indol-3-il) etil]-propionamida

1:26 N-[ (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (4-fluoro- fenilcarbamoil) -metil]-N-[2- (6-fluoro-1H-indol-3-il) -etil]-3-guanidino-propionamida

1:27 N-[ (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-3-guanidinoN-[2- (5-metoxi-1H-indol-3-il) -etil]-propionamida

1:28 N-[ (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - ( 4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-3-guanidinoN-[2- (5-metoxi-1H-indol-3-il) -etil]-propionamida

1:29 3-Amino-N-[ (2-cloro-4-fluoro-fenil) - (4-fluoro-fenilcarbamoil) metil]-N-[2- (5-metoxi-1H- indol-3-il) -etil]-propionamida

1:30 N-[2- (6-Fluoro-1H-indol-3-il) -etil]-N-[ (4-fluoro-fenilcarbamoil) - (4-trifluorometil- fenil) -metil]-3-guanidino-propionamida

1:31 3-Amino-N-[2- (6-fluoro-1H-indol-3-il) -etil]-N-[ (4-fluorofenilcarbamoil) - (4trifluorometil- fenil) -metil]-propionamida

1:32 3-Amino-N-[ (2-cloro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (6-metoxi-1H-indol-3-il) -etil]propionamida

1:33 N-[ (2-Cloro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-3-guanidino-N-[2- (6-metoxi- 1H-indol-3-il) -etil]-propionamida

1:34 3-Amino-N-[ (4-cloro-3-nitro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (6-fluoro- 1H-indol-3-il) -etil]-propionamida

1:35 N-[ (4-Cloro-3-nitro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (6-fluoro1H-indol-3-iI) -etil]-3-guanidino-propionamida

1:36 N-[ (2-Bromo-fenil ) -fenilcarbamoil-metil]-3-guanidino-N-[2- (1H-indol3-il) -etil]-propionamida

1:37 3-Am¡no-N-[ (2-cloro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- propionamida

1:38 N-[ (2-Cloro-fenil) -fenilcarbamoil-metil]-3-guanidino-N-[2- (1H-indol- 3-il) -etil]-propionamida

1:39 3-Amino-N-[ (2-bromo-fenil) - (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]- propionamida

1:40 N-[ (2-Bromo-fenil) - (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-3-guanidino-N-[2- (1H-indol-3-il) etil]-propionamida

1:62 3-Guanidino-N-[2- (1H-indol-3-il) -etil]-N-