Un agente óptico que es excretable por vía renal al menos parcialmente para uso en cirugía,

siendo seleccionadoel agente óptico de:

fenilxantenos, fenotiazinas, fenoselenazinas, cianinas, indocianinas, escuarinas, dipirrolopirimidonas,antraquinonas, tetracenos, quinolinas, pirazinas, acridinas, acridonas, fenantridinas, colorantes azo, rodaminas,fenoxazinas, azulenos, azaazulenos, colorantes de trifenilmetano, indoles, benzoindoles, indocarbocianinas,benzoindocarbocianinas, derivados de BODIPYTM que tienen la estructura general de 4,4-difluoro-4-bora-3a,4adiaza-s-indaceno, fluoresceína, conjugados de fluoresceína-ácido poliaspártico, conjugados de fluoresceína-ácidopoliglutámico, conjugados de fluoresceína-poliarginina, verde de indocianina, conjugados de indocianina-ácidododecaaspártico, conjugados de indocianina (NIRD)-ácido poliaspártico, azul de isosulfano, disulfonatos de indol,disulfonato de benzoindol, bis(etilcarboximetil)indocianina, bis(pentilcarboximetil)indocianina, sulfonatos depolihidroxiindol, sulfonato de polihidroxibenzoindol, sulfonato de indol heteroatómico rígido, ácidoindocianinabispropanoico, ácido indocianinabishexanoico, 3,6-diciano-2,5-[(N,N,N',N'-tetrakis(carboximetil)amino]pirazina, ácido 3,6-[(N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)amino]pirazina-2,5-dicarboxílico, ácido 3,6-bis(N-azatedino)pirazina-2,5-dicarboxílico, ácido 3,6-bis(N-morfolino)pirazina-2,5-dicarboxílico, ácido 3,6-bis(N-piperazino)pirazina-2,5-dicarboxílico, ácido 3,6-bis(N-tiomorfolino)pirazina-2,5-dicarboxílico, S-óxido del ácido 3,6-bis(Ntiomorfolino)pirazina-2,5-dicarboxílico, S,S-dióxido de 2,5-diciano-3,6-bis(N-tiomorfolino)pirazina, tetrasulfonato deindocarbocianina, cloroindocarbocianina, ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxílico y ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxílico,

en donde la cirugía comprende:

el agente óptico que es administrado a un paciente para causar que el agente óptico aparezca en la orina delpaciente;

un uréter del sistema renal del paciente que es irradiado con radiación no ionizante para detectar el agente óptico;y

detectar el agente en el uréter irradiado para demarcar la posición del uréter.

Agentes ópticos para uso en cirugía.

Campo de la invención

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a agentes ópticos para detectar uno o más tejidos del sistema renal de un paciente quirúrgico.

Antecedentes

Esta sección pretende presentar al lector diversos aspectos de la técnica que pueden estar relacionados con diversos aspectos de la presente invención, que se describen y/o reivindican más adelante. Se cree que esta discusión es útil en proporcionar al lector información de los antecedentes para facilitar un mejor entendimiento de los diversos aspectos de la presente invención. Por consiguiente, se debe entender que estas exposiciones son para ser leídas en este contexto, y no como admisiones de la técnica anterior.

Los procedimientos quirúrgicos abdominales y pélvicos conllevan un riesgo de lesión accidental en los tejidos del sistema renal, y en particular, en la vejiga y/o los uréteres. La vejiga es una vesícula hueca, muscular y elástica situada en la parte anterior de la cavidad pélvica. La vejiga sirve como reservorio para la orina hasta que puede ser eliminada del cuerpo a través de la uretra. Los uréteres son delicados conductos musculares de pequeño diámetro que llevan la orina desde los riñones hasta la vejiga. En un individuo sano, los uréteres tienden a ser de aproximadamente 25 cm a aproximadamente 30 cm de largo, y hasta aproximadamente 3 mm de diámetro (J.W. Utrie, Bladder and Ureteral Injur y , Clin. Obstet. Gynecol., 1998, 41 (3) :755-763; N. Zelenko et al., Normal Ureter Size on Unenhanced Helical CT, Am. J. Roentgenol. 2004, 182:1039-1041) . En parte debido a su pequeño diámetro, los uréteres son a menudo difíciles de identificar en un campo quirúrgico. Esto es especialmente cierto en procedimientos laparoscópicos, porque el cirujano tiene generalmente una visión limitada del campo quirúrgico y no puede usar la percepción táctil para ayudar en la identificación de órganos y tejidos. Por tanto, en tales procedimientos hay a menudo un riesgo de que la vejiga pueda ser penetrada involuntariamente, o que los uréteres puedan ser involuntariamente rajados, cortados, ligados, aplastados o lesionados de otro modo.

Las lesiones en la vejiga y el uréter no son complicaciones infrecuentes de la histerectomía. La histerectomía es la segunda cirugía más común entre las mujeres en los Estados Unidos, con más de 600.000 de tales procedimientos realizados cada año (Women’s Reproductive Health: Hysterectomy, http://www.cdc.gov/reproductivehealthAA/ omensRH/Hysterectomy.htm) . La lesión ureteral se produce en aproximadamente 0, 5 a 8 por ciento de todas las histerectomías y operaciones pélvicas ginecológicas de rutina, y en aproximadamente 10 por ciento de las histerectomías radicales (S. B. Brandes, Urologic Complications from Pelvic and Vaginal Surger y : How to diagnose and Manage, http://www.urology.wustl.edu/PatientCare/UrologicComplications.asp) . La histerectomía laparoscópica se ha hecho más popular en los últimos años debido a sus ventajas sobre los métodos quirúrgicos convencionales (p.ej., incisiones más pequeñas, estancias en hospital reducidas, y vuelta más rápida a las actividades normales) . Sin embargo, la histerectomía laparoscópica conlleva generalmente un mayor riesgo de lesión accidental en la vejiga y el uréter en comparación con los procedimientos quirúrgicos convencionales. Como otro ejemplo, se ha reportado que la incidencia de lesión ureteral durante cirugía colorrectal oscila de 0, 2 a 4, 5% (F. Chahin et al., The Implications of Lighted Ureteral Stenting in Laparoscopic Colectomy, JSLS, 2002, 6:49-52) .

La lesión en el tracto urinario puede dar como resultado diversas complicaciones, algunas de las cuales pueden poner en riesgo la vida. Tales complicaciones incluyen dificultades para orinar, incontinencia, inestabilidad del detrusor, obstrucción del intestino, dolor abdominal y/o del costado persistente, infección del tracto urinario, pielonefritis, pérdida de la función renal que puede requerir la extirpación quirúrgica del riñón, fiebre/respuestas corporales a infección grave, y posible muerte. En particular, las lesiones ureterales que se producen durante un procedimiento quirúrgico a menudo no son reconocidas inmediatamente, y pueden por lo tanto conducir a complicaciones muy serias. Tales lesiones ureterales pueden dar como resultado un daño permanente en el riñón, que requiere posiblemente la extirpación de un riñón, y en algunos casos ponen en peligro la vida.

Los métodos para detectar o visualizar un uréter durante la cirugía abdominal o pélvica han implicado generalmente insertar un catéter o endoprótesis iluminado a través de la uretra y vejiga y hacia dentro del uréter. Tales métodos son particularmente populares en procedimientos laparoscópicos, donde la identificación táctil de los uréteres no es posible. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 5.423.321, 5.517.997, 5.879.306 y 6.597.941 describen catéteres ureterales iluminados por infrarrojo acoplados con sistemas de detección infrarroja. De manera similar, la patente de EE.UU. Nº 5.954.652 describe un dispositivo de catéter ureteral de doble lumen hecho de material transmisor de la luz, un lumen del cual aloja un filamento de fibra óptica simple capaz de iluminar el catéter con luz visible.

El documento US 2003/232016 muestra el uso in vivo de colorantes fluorescentes para la identificación de nervios.

SOHTELL M. ET AL: ACTA PHYSIOLOGICA SCANDINAVICA, 119, 1983, páginas 313-316, describe el uso de FITC-inulina para medir la tasa de filtración glomerular.

HACKSTEIN ET AL.: J. MAGN. RES. IMAG., vol. 18, 2003, 714-725 muestra el uso de agentes para imagen MRI (imagen por resonancia magnética) para la medición de la tasa de filtración glomerular.

La colocación de un catéter o endoprótesis ureteral iluminado es un procedimiento altamente invasivo. Algunos cirujanos creen que los catéteres ureterales no previenen las lesiones en el sistema renal, y pueden de hecho predisponer a los pacientes a tales lesiones. Además, la colocación de un catéter o endoprótesis ureteral iluminado está asociada con su propia lista de complicaciones. Por ejemplo, en un estudio de complicaciones asociadas con la colocación de una endoprótesis ureteral iluminada durante colectomía laparoscópica, casi todos los pacientes (98, 4%) desarrollaron hematuria macroscópica, que duró aproximadamente tres días. Complicaciones menos frecuentes incluyeron anuria de reflujo, que en algunos casos requirió soporte renal con hemodiálisis durante tres a seis días, e infección del tracto urinario. La colocación de catéteres iluminados también prolongó el tiempo anestésico hasta en 26 minutos de media, aumentando así el coste del procedimiento. Donde se desea la visualización de ambos uréteres, la colocación bilateral de catéteres ureterales puede aumentar la probabilidad y gravedad de estas complicaciones (F. Chahin et al., The Implications of Lighted Ureteral Stenting in Laparoscopic Colectomy, JSLS, 2002, 6:49-52) .

Debido al riesgo de lesión en los tejidos del sistema renal durante los procedimientos quirúrgicos abdominales y pélvicos, y debido a las complicaciones asociadas con la colocación de catéteres ureterales iluminados, sería deseable desarrollar un método no invasivo mediante el cual la vejiga y/o uréteres de un paciente quirúrgico puedan ser fácilmente visualizados o detectados. Además, como las lesiones ureterales que se producen durante los procedimientos quirúrgicos a menudo no son reconocidas inmediatamente y pueden dar como resultado complicaciones muy serias, un método que facilitara la detección inmediata de lesiones ureterales durante un procedimiento quirúrgico sería ventajoso.

Aunque la mayoría de lesiones ureterales se producen en pacientes con factores de riesgo no identificables, un método no invasivo para la visualización o detección de los uréteres durante un procedimiento quirúrgico sería particularmente deseable para individuos que tienen un riesgo aumentado de lesión ureteral. Por ejemplo, los pacientes con prolapso y las mujeres embarazadas pueden tener uréteres extremadamente dilatados y finos, y por tanto tienen más riesgo de lesión ureteral. Además, los defectos congénitos en el sistema urinario, tales como duplicación ureteral, pueden alterar la anatomía del sistema renal y aumentar por tanto la probabilidad de lesión en la vejiga y/o uréter durante un procedimiento quirúrgico.

Compendio de la invención

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1. Un agente óptico que es excretable por vía renal al menos parcialmente para uso en cirugía, siendo seleccionado el agente óptico de:

fenilxantenos, fenotiazinas, fenoselenazinas, cianinas, indocianinas, escuarinas, dipirrolopirimidonas, antraquinonas, tetracenos, quinolinas, pirazinas, acridinas, acridonas, fenantridinas, colorantes azo, rodaminas, fenoxazinas, azulenos, azaazulenos, colorantes de trifenilmetano, indoles, benzoindoles, indocarbocianinas, benzoindocarbocianinas, derivados de BODIPYTM que tienen la estructura general de 4, 4-difluoro-4-bora-3a, 4adiaza-s-indaceno, fluoresceína, conjugados de fluoresceína-ácido poliaspártico, conjugados de fluoresceína-ácido poliglutámico, conjugados de fluoresceína-poliarginina, verde de indocianina, conjugados de indocianina-ácido dodecaaspártico, conjugados de indocianina (NIRD) -ácido poliaspártico, azul de isosulfano, disulfonatos de indol, disulfonato de benzoindol, bis (etilcarboximetil) indocianina, bis (pentilcarboximetil) indocianina, sulfonatos de polihidroxiindol, sulfonato de polihidroxibenzoindol, sulfonato de indol heteroatómico rígido, ácido indocianinabispropanoico, ácido indocianinabishexanoico, 3, 6-diciano-2, 5-[ (N, N, N’, N’-tetrakis (carboximetil) amino] pirazina, ácido 3, 6-