AGENTES ANTIDREPANOCÍTICOS.

Uso de un compuesto con la fórmula seleccionada entre: **Fórmula**

para la producción de un medicamento destinado a tratar la enfermedad de células falciformes en un paciente que necesita de él.

Campo del invento El invento se refiere en términos generales a unos agentes para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. En particular, el invento proporciona el uso de unos agentes antidrepanocíticos heterocíclicos de 5 miembros, que son altamente efectivos y no tóxicos, para la producción de un medicamento. Antecedentes del invento La enfermedad o anemia de células falciformes, también conocida como ß99 Asp-Tyrsis, es uno de los trastornos genéticos hematológicos más prevalentes en el mundo (Ingram, 1956; Pauling, y colaboradores 1949) que aparece como resultado de una mutación de un único punto desde Glu6 en Hb hasta Val6 en una hemoglobina falciforme (HbS). Se conocen dos estructuras cuaternarias para una Hb, la conformación desoxi (tensa) y la conformación oxigenada (relajada). Cuando el equilibrio alostérico se desplaza en dirección al estado relajado, se obtiene una Hb de alta afinidad que fija y retiene con facilidad al oxígeno, mientras que el caso inverso es verdadero para el estado tenso. Perutz (1970) y Baldwin & Chothia (1979) explicaron con una resolución atómica las estructuras tetraméricas de las formas tensa (T) y relajada (R) de una Hb. El tetrámero se compone de dos dímeros ß que están dispuestos en torno a un doble eje de simetría. Esta disposición proporciona una cavidad central de agua, con dos orificios; las hendiduras y ß. La fuente de la tensión en el estado T es debida a unos puentes salinos reticuladores y a unos enlaces de hidrógeno entre subunidades, así como a una fijación preferente de un efector alostérico indígena de una Hb, el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que estabiliza al estado T por formación de puentes salinos entre las dos subunidades ß (Arnone, 1992). La transición de T a R se produce como resultado de la asimilación de oxígeno que conduce a la rotura de muchas de las interacciones entre subunidades del estado T, así como a una expulsión del 2,3-DPG. La transición alostérica da como resultado una rotación de 12-15º del dímero 1ß1 en relación con el dímero 2ß2 (Baldwin & Chothia, 1979). La estructura del estado R tiene una cavidad central de agua más pequeña así como menos puentes salinos y enlaces de hidrógeno entre subunidades. Durante un largo período de tiempo, se creía que el equilibrio alostérico de una Hb, encarnado en el modelo MWC de dos estados (Monod, y colaboradores, 1965) implicaba solamente la transición de T a R, y se creía que la estructura cuaternaria del estado R era el único conformador relajado. Sin embargo, unos recientes estudios cristalográficos y otros han revelado la existencia de múltiples estados relajados de una Hb, incluyendo el R2 y otros que existen en solución con R (Silva, y colaboradores 1992; Smith, y colaboradores 1991; Mueser, y colaboradores, 2000). Todavía hay una controversia acerca de la importancia fisiológica de todos estos estados relajados, y de cómo se relacionan ellos unos con otros en la alosteria de una Hb. Silva y colaboradores, (1992) y Smith y colaboradores, (1991) sugirieron que la estructura cuaternaria del R2 es una intermedia entre las estructuras T y R. Unos análisis adicionales han mostrado que la de R2 no es una estructura intermedia en la transición de T a R sino que, en vez de ello, es otra estructura relajada en el estado final (Janin & Wodak, 1993; Doyle, y colaboradores, 1992). Srinivasan & Rose (1994) han sugerido adicionalmente que el R2 puede ser el estado final relevante fisiológicamente y que la estructura de R es una estructura intermedia atrapada entre los estados R2 y T por las condiciones de cristalización con alto contenido de sal. En contraste, se cree que la formación de la estructura de R2 es favorecida por el bajo contenido de sal que imita a una condición in vivo (Silva y colaboradores, 1992; Srinivasan & Rose, 1994). Las Hb y HbS tienen unas posiciones casi idénticas para todos los aminoácidos, incluso en la hélice A de las cadenas donde se produce la mutación. La presencia del Val6 da como resultado una interacción hidrófoba entre la región de mutación de una molécula de Hb y una región definida por Phe85 y Leu88 en la bolsa del heme de otra molécula de Hb. Esta interacción se produce solamente en una HbS desoxigenada (desoxi HbS), e induce una polimerización de las moléculas de desoxi HbS para formar fibras. La formación de polímeros de una HbS hace que los glóbulos rojos normalmente flexibles adopten unas formas rígidas del tipo de una hoz (falciformes) que bloquean a pequeños capilares y causan tanto un daño local para el tejido como un grave dolor. La enfermedad está caracterizada por otros síntomas, incluyendo una hemólisis, que da lugar a una anemia y una ictericia, una elevación del nivel de bilirrubina que conduce a una alta incidencia de piedras biliares y a un perjuicio de la función excretora hepática. Otras características clínicas incluyen una ulceración de las piernas, una neumonía, y un hígado y un bazo agrandados. Otros estudios acerca de la gelificación de la desoxi HbS y de diversas variantes de la Hb han proporcionado también una información crucial acerca de otros puntos de contacto en la Hb que son importantes para estabilizar a la fibra de HbS (Adachi & Asakura, 1980; Bunn, E y colaboradores, 1986). Hay diversas estrategias terapéuticas para tratar la enfermedad de células falciformes (SCD, acrónimo de sickle cell disease), que incluyen (1) Modulación farmacológica de una hemoglobina fetal (HbF): Se ha mostrado que una HbF disminuye la polimerización de una HbS y hay diversos agentes que son conocidos por inducir la formación de HbF posiblemente por reactivación del cambio genético para una HbF (Olivieri & Weatherall, 1998). Ejemplos de tales agentes incluyen la 5-aza-citidina, la hidroxiurea y el citosina arabinósido (Mehanna, 2001). Desafortunadamente, hay unos graves efectos colaterales tóxicos asociados con esta terapia como un resultado de las altas dosis y de la frecuencia de administración (Edelstein, 1985), (2) Trasplante de médula ósea: Se ha usado también un trasplante de médula ósea como una terapia de reemplazo total de genes para una HbS en casos extremos (Hillery, 1998, Johnson, 1985). Este 2 E03787240 17-11-2011   enfoque es muy caro y tiene sus toxicidades y riesgos inherentes propias/os (Hillery, 1998), (3) Transfusión de sangre: Ésta es una de las terapias más corrientes de una SCD, pero se conoce que unas transfusiones de sangre repetidas están asociadas con los riesgos de enfermedades infecciosas, de sobrecarga con hierro y de reacciones alérgicas (Ballas, 1999), (4) Analgésicos opioides: Esta terapia es necesaria para ocuparse de una crisis de dolor, pero una terapia con opioides da como resultado una adicción y/o ataques y/o una depresión, (Ballas, 1999), (5) Agentes que actúan sobre las membranas de los eritrocitos: Puesto que el proceso de la degeneración falciforme es dependiente parcialmente de la concentración intracelular de una Hb falciforme, unos agentes que inducen un hinchamiento de las células (Asakura, 1980) o inhiben una deshidratación de las células (Orringer & Berkwitz, 1986) podrían disminuir la concentración de HbS y ayudar a retrasar el proceso de polimerización, y (6) Un agente antigelificante o modificadores de HbS: Estos compuestos interfieren con el mecanismo de polimerización o bien fijándose directamente a o cerca del o los sitio(s) de contacto de la desoxi HbS para inhibir el proceso de polimerización o actuar directamente sobre una HbS para desplazar el equilibrio alostérico hacia una HbS de alta afinidad, que es más soluble. En la sangre, la Hb está en equilibrio entre el estado T y los estados relajados. Una Hb suministra oxígeno a través de un mecanismo alostérico, y la capacidad de que la Hb libere o recoja oxígeno puede ser regulada por efectores alostéricos. El equilibrio alostérico entre el estado T y los estados relajados (Figura 1) muestra una típica curva del equilibrio de oxígeno (OEC, acrónimo de oxygen equilibrium curve) para la Hb, es decir una representación gráfica del porcentaje de oxígeno fijado por la Hb en función de la presión parcial de oxígeno. Cuando el equilibrio alostérico es desplazado hacia el estado relajado (desplazamiento hacia la izquierda de la curva), se obtiene una Hb de alta afinidad que fija y retiene al oxígeno con mayor facilidad, mientras que un desplazamiento hacia el estado T (desplazamiento hacia la derecha de la curva) da como resultado una Hb de baja afinidad que libera oxígeno con mayor facilidad. Un aumento en el efector alostérico que se presenta en la naturaleza, 2,3-DPG, en los glóbulos rojos desplaza a la OEC hacia la derecha, igual a como lo hacen un aumento en la temperatura y una disminución en el pH (Reeves, 1980). Un aumento en el pH y una disminución de la temperatura y de los niveles del DPG desplaza... [Seguir leyendo]

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