Un aparato para tratar a un mamífero que comprende:

un catéter (100;

210; 300; 500; 800) adaptado para insertarlo en un tejido distensible de un mamífero; y

una bomba de administración de fármacos (120; 240) conectada de forma operativa al catéter;

en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para funcionar de forma intermitente durante uno o más intervalos de tiempo predeterminados para generar un flujo pulsátil de fármacos a través de dicho catéter en el interior de dicho tejido, en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para funcionar a un caudal constante durante un ciclo periódico repetitivo de secuencias de encendido-apagado de 25 segundos de encendido y 375 segundos de apagado o 40 segundos de encendido y 360 segundos de apagado, durante un periodo de tiempo de una hora, después del cual la bomba de administración de fármacos está configurada para apagarse durante un periodo de tiempo de una hora, y en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para repetir esta secuencia durante la duración de la terapia requerida;

en el que dichos intervalos de tiempo de funcionamiento intermitente de la bomba permiten el tiempo suficiente para que dicho tejido distensible se retraiga alrededor de dicho catéter, reduciendo de este modo el reflujo de dicho fármaco a lo largo de una pared externa de dicho catéter

Administración de fármacos mediante flujo pulsátil Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos de administración de fármacos a base de catéter que son útiles para el tratamiento y la terapia de mamíferos. Más específicamente, el procedimiento comprende utilizar un flujo pulsátil para controlar la geometría de administración mientras se limita el movimiento del tejido local lejos del cuerpo del catéter, impidiendo de este modo el flujo hacia atrás del fluido a lo largo de la pista del catéter. El procedimiento es útil para la administración, específica de órganos, de fluidos terapéuticos, particularmente en el cerebro.

Antecedentes de la invención

El uso de catéteres para administrar fluidos terapéuticos en los tejidos de mamíferos se conoce bien en el campo de la medicina. Los catéteres se usan para administrar diversos fluidos terapéuticos a diversos tejidos, incluyendo la administración de medicación para el dolor a la médula espinal y el cerebro, la administración de agentes antineoplásicos al cerebro, el hígado y otros tejidos, y la administración de diversos agentes bioactivos directamente a la vasculatura. El uso de catéteres para administrar fluidos terapéuticos directamente en un tejido diana proporciona varios beneficios respecto a vías de administración convencionales, incluyendo la eliminación del metabolismo gástrico que se produce mediante administración oral. Otro beneficio fundamental incluye el uso de un agente menos bioactivo y la posterior minimización de efectos sobre tejidos no diana, cuando los agentes bioactivos tienen efectos secundarios no deseables, tales como agentes anti-neoplásicos altamente tóxicos o proteínas altamente específicas, factores de crecimiento, y agentes de terapia génica.

Algunos agentes bioactivos tienen gran dificultad para cruzar la barrera hematoencefálica, requiriendo que se obtengan niveles mucho más altos en la sangre para alcanzar concentraciones terapéuticas eficaces en el cerebro. El uso de catéteres de administración de fármacos implantados directamente en el tejido cerebral ha abierto las posibilidades de usar agentes terapéuticos para muchas enfermedades y afecciones neurológicas que anteriormente eran intratables.

La administración mejorada por convección (CED) utiliza finos catéteres intracraneales y bajas tasas de infusión de inyección continua a presión positiva para transmitir fármacos directamente al espacio extracelular del cerebro. Presentada en primer lugar por el National Institutes of Health en los años 1990, esta técnica se ha usado solamente recientemente para el tratamiento de cáncer cerebral, y permite una administración de fármacos centrada en una zona diana específica. La CED no depende de la difusión, sino que se basa en el diseño del catéter y una tasa de infusión controlada de forma precisa para crear un gradiente de presión, junto con el que un agente terapéutico pasa directamente al interior del espacio extracelular. Esto permite una distribución homogénea controlada, incluso para moléculas relativamente grandes, tales como proteínas en grandes volúmenes del cerebro y la médula espinal.

La infusión directa al cerebro mediante CED se enfrenta, sin embargo, a una serie de desafíos, siendo el más prominente la imprevisibilidad de la distribución del fármaco. El mayor contribuyente a la imprevisibilidad es el reflujo del agente infundido a lo largo de la pista de inserción del catéter. A medida que el flujo de infundido penetra en el tejido circundante, el tejido que rodea al catéter experimenta gradualmente fenómenos de "arrastre", con lo que el fluido fluye lentamente a lo largo del exterior del catéter, desplazando al tejido circundante hasta que eventualmente el tejido circundante ya no sella la pista del catéter y el fluido alcanza el punto de entrada del catéter en el tejido. Una vez alcanzado el punto de entrada, esta trayectoria de fluido a lo largo del catéter se convierte a continuación en la trayectoria de menos resistencia y, por lo tanto, la trayectoria primaria de flujo de fluido, creando una distribución de fármaco no deseable a tejidos no diana adyacentes. Para una discusión de CED véase, por ejemplo, Morrison, et al., en Am J Physiol. Octubre de 1999. 277 (4 Pt 2) : R1218-29.

Otros han intentado superar esta limitación incorporando diversas modificaciones al tamaño, diseño y materiales del catéter. Por ejemplo Krauze, et al., describen el uso de una cánula de diseño escalonado para limitar o impedir el reflujo (J. Neurosurg 103: 923-929, 2005) . En la publicación de solicitud PCT WO 2008/02024A2 Gill, et al., describen el uso de un material rígido del cuerpo de catéter para impedir vibraciones y movimiento, e impedir de este modo el reflujo. En el documento USPAP 2007/0276340A1 Poston, et al., describen el uso de endoprótesis hinchables en el cuerpo del catéter para crear un sello en el tejido.

Estas modificaciones mecánicas no impiden completamente el reflujo y también añaden complejidad y coste al catéter. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un método para administrar de forma segura un fluido terapéutico al tejido de un mamífero.

El documento US 2003/204181 divulga procedimientos y sistemas para tratar pacientes que padecen un trastorno alimentario, por ejemplo obesidad, a través del dispensado del fármaco mediante una bomba de infusión implantable (IIP) que administra el fármaco al líquido cefalorraquídeo (LCR) en un punto del espacio intratecal en cantidades y en momentos eficaces para suprimir el apetito del paciente mediante interacción del fármaco transportado a través del LCR con receptores en el cerebro. La administración de una dosificación de fármaco programada es preferiblemente mediante una de, vencimiento de momento o momentos programados del día, una orden recibida por parte del paciente, o una señal de activación desarrollada desde una señal detectada del tracto GI que acompaña a la peristalsia.

El documento US 2004/215173 divulga un dispositivo para un sistema de administración mejorada por convección portátil que administra líquidos a ubicaciones específicas dentro del cuerpo. El sistema de aplicación comprende una bomba extracorpórea portátil con un depósito de fluido que está conectado mediante un sistema de infusión a un catéter de infusión. El sistema permite la administración de fluidos de cualquier tipo mediante administración mejorada por convección. El sistema puede usarse para administrar diversos fármacos, proteínas, toxinas proteicas, anticuerpos para el tratamiento o la formación de imágenes, proteínas en terapia de sustitución enzimática, factores de crecimiento y virus u oligonucleótidos en terapia génica.

Véase además los documentos WO2008/020967 y US2007/106208.

Resumen de la invención

La invención proporciona un aparato de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes incluyen características opcionales.

Breve descripción de las figuras La figura 1 representa un catéter de administración de fármacos colocado en el cerebro de un ser humano. La figura 2 representa el montaje experimental de los ejemplos 2-6. La figura 3 representa una vista de sección transversal de un catéter escalonado de orificio único. La figura 4 muestra la zona de distribución de la proteína marcada fluorescente en la sección central del gel de agarosa obtenido usando un catéter de orificio único y un caudal constante de 1, 0 !l/minuto durante 300 minutos de infusión, que muestra el reflujo de fluido alrededor de la pista del catéter y hasta la superficie del gel de agarosa. La figura 5 representa la geometría del orificio de un catéter de 8 orificios. Las figuras 6a-e representan diversas realizaciones de regímenes de flujo pulsátil. La figura 7 muestra la zona de distribución de la proteína marcada fluorescente en gel de agarosa obtenida usando un catéter de 8 orificios y el régimen de presión de flujo pulsátil de la figura 6b durante 24 horas de infusión. La figura 8 representa la geometría del orificio de un catéter de 15 orificios. La figura 9 muestra la zona de distribución de la proteína marcada fluorescente en gel de agarosa obtenida usando un catéter de 15 orificios y el régimen de presión de flujo pulsátil de la figura 6b durante 24 horas de infusión. La figura 10 muestra la zona de distribución de la proteína marcada fluorescente en gel de agarosa obtenida usando un catéter escalonado de 8 orificios y el régimen de presión de flujo pulsátil de la figura 6d durante 24 horas de infusión. La figura 11 muestra la zona... [Seguir leyendo]

1. Un aparato para tratar a un mamífero que comprende:

un catéter (100; 210; 300; 500; 800) adaptado para insertarlo en un tejido distensible de un mamífero; y una bomba de administración de fármacos (120; 240) conectada de forma operativa al catéter;

en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para funcionar de forma intermitente durante uno o más intervalos de tiempo predeterminados para generar un flujo pulsátil de fármacos a través de dicho catéter en el interior de dicho tejido, en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para funcionar a un caudal constante durante un ciclo periódico repetitivo de secuencias de encendido-apagado de 25 segundos de encendido y 375 segundos de apagado o 40 segundos de encendido y 360 segundos de apagado, durante un periodo de tiempo de una hora, después del cual la bomba de administración de fármacos está configurada para apagarse durante un periodo de tiempo de una hora, y en el que la bomba de administración de fármacos está configurada para repetir esta secuencia durante la duración de la terapia requerida; en el que dichos intervalos de tiempo de funcionamiento intermitente de la bomba permiten el tiempo suficiente para que dicho tejido distensible se retraiga alrededor de dicho catéter, reduciendo de este modo el reflujo de dicho fármaco a lo largo de una pared externa de dicho catéter.

2. El aparato de la reivindicación 1, en el que el flujo que sale del catéter (100; 210; 300; 500; 800) se controla alterando el número y el tamaño de los orificios (305; 505; 805) en dicho catéter.

3. El aparato de la reivindicación 1, en el que dicho tejido distensible se selecciona entre el grupo que consiste en 20 tejido cerebral, hepático, renal, pulmonar, esplénico y pancreático.

4. El aparato de la reivindicación 3, en el que dicho tejido distensible es tejido cerebral.

5. El aparato de cualquier reivindicación anterior, en el que la bomba de administración de fármacos (120; 240) es una bomba de administración de fármacos programable.