Proceso para preparar ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) que comprende las siguientes fases:

a) Hacer reaccionar 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) con magnesio y después oxalato de dietilo para obtener 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV);

b) Hacer reaccionar 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) con una amida alcalina y acetato de metilo para obtener 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V);

c) Hacer reaccionar 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) con un hidróxido de metal alcalino para obtener el ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI);

d) Ciclar ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI) con ácido fórmico para dar ácido 2carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII);

e) Monoesterificar ácido 2-carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) para dar ácido 2 metoxicarbonil-metil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I), caracterizado por que en la fase (e) el ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) se purifica por medio de la formación de la sal correspondiente con ciclohexilamina (IA)

Procedimiento para la preparación de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico 5 Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico. 10 Estado de la técnica [0002] Ícido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico de fórmula (I)

es un intermedio clave en la síntesis de homoharringtonina, un alcaloide usado como un agente quimioterapéutico.

De hecho, como se describe en el documento WO 9/48894, el compuesto con la fórmula (I) convertido posiblemente en el anhídrido correspondiente se hace reaccionar en presencia de diciclohexilcarbodiimida con cefalotaxina (IX)

para obtener la homoharringtonina de fórmula (X)

En el documento de la misma técnica anterior se describe un proceso para preparar el ácido de fórmula (I) que contempla las siguientes fases:

a) reacción de 5-bromo-2-metil-2-penteno (III)

con magnesio y después oxalato de dietilo para obtener 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV)

b) reacción de 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) con una amida alcalina y acetato de metilo para obtener 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V)

c) reacción de 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) con un hidróxido de metal alcalino para obtener el ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico correspondiente (VI)

d) ciclación de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI) con ácido fórmico para dar ácido 2carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII)

e) monoesterificación de ácido 2-carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxilico (VII) para dar ácido 2metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) . 15 [0005] Este proceso presenta una serie de inconvenientes.

En primer lugar, el hecho de que el producto de fórmula (I) se obtiene en presencia de una cantidad considerable de subproductos que consiste en el producto de fórmula (I')

y del diéster de fórmula (I") así como de una cantidad considerable de ácido sin reaccionar (VII) .

Para tener un intermedio de fórmula (I) con alta pureza, la purificación ha de realizarse por extracción de columna, que puede realizarse al final de la fase que se ha mencionado anteriormente (e) o en la columna de homoharringtonina posterior. La separación por cromatografía en columna no es un sistema de purificación industrial. Además, el proceso descrito en el documento de la técnica anterior que se ha mencionado anteriormente contempla purificaciones adicionales, tales como destilación bulbo a bulbo del intermedio (IV) al final de la fase (a) , y purificación por cromatografía en columna del intermedio (V) al final de la fase (b) , para obtener el intermedio puro (V) , disminuyendo adicionalmente los rendimientos de la reacción del producto final, y por lo cual es aún menos probable que el proceso pueda realizarse a escala industrial. Por lo tanto, se tiene la necesidad de tener un proceso para preparar el intermedio (I) que no presente las desventajas anteriores.

Resumen de la invención

Actualmente el Solicitante ha descubierto de forma sorprendente un proceso de preparación que supera los inconvenientes del proceso que se ha preparado anteriormente para la preparación del intermedio de fórmula (I) , que puede realizarse a escala industrial.

[0009] Por lo tanto, el sujeto de la presente invención es el siguiente proceso, que comprende las siguientes fases.

a) hacer reaccionar 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) con magnesio y después oxalato de dietilo para obtener 2ºxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) ; b) hacer reaccionar 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) con una amida alcalina y acetato de metilo para obtener 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) ; c) hacer reaccionar 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) con un hidróxido de metal alcalino para obtener el ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico correspondiente (VI) ; d) ciclar ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI) con ácido fórmico para dar ácido 2carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) ;

e) monoesterificar ácido 2-carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) para dar ácido 2metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) , caracterizado por que en la fase (e) el ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) se purifica por la formación de la sal correspondiente con ciclohexilamina (IA)

De hecho, el Solicitante ha descubierto de forma sorprendente que la purificación anterior permite que el ácido salificado de fórmula (I) se obtenga con una pureza HPLC mayor del 92%, preferiblemente mayor del 95%. Un sujeto adicional de la presente invención es la sal de fórmula (IA) que se ha mencionado anteriormente.

[0011] De hecho esta sal, transformada posiblemente en el ácido correspondiente de fórmula (I) o el anhídrido respectivo, se usa en la preparación de homoharringtonina como se ha descrito anteriormente.

Descripción de la figura 1

45 [0012] La figura (1) muestra un diagrama sintético de una realización preferida del proceso de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Preferiblemente, en el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I) los intermedios de fórmula (III) , (IV) , (V) y (VII) no están purificados, mientras que solo una purificación del intermedio (V) se realiza al final de la fase (c) convirtiendo este producto en la sal ciclohexilamina (VIA) correspondiente que antes de la fase (d) se transforma entonces en el ácido correspondiente para el tratamiento con ácido mineral fuerte, incluso más preferiblemente ácido clorhídrico o fosfórico.

[0014] La salificación del ácido (VI) para dar sal ciclohexilamina (VIA) se realiza preferiblemente en un disolvente prótico polar, preferiblemente en alcohol sec-butílico.

Las fases (a) - (b) del proceso de acuerdo con la presente invención se realizan preferiblemente en un disolvente aprótico polar, preferiblemente tetrahidrofurano.

Preferiblemente, como amida alcalina en la fase (b) del proceso de acuerdo con la presente invención se usa diisopropilamida de litio en lugar de la bis (trimetil) sililamida de litio usada en el documento WO 99/48894.

De hecho, el Solicitante ha descubierto que usando diisopropilamida de litio es posible obtener el producto 20 de fórmula (IV) sin tener que purificar el reactivo (III) .

El hidróxido alcalino usado en la fase (c) del proceso de acuerdo con la presente invención es preferiblemente una solución acuosa de hidróxido potásico.

[0019] La monoesterificación de la fase (e) del proceso de acuerdo con la presente invención se realiza preferiblemente usando metanol en presencia de un ácido mineral fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico concentrado.

La salificación del producto de fórmula (I) para dar la sal (IA) correspondiente se realiza en un disolvente 30 aprótico polar, preferiblemente acetato de metilo.

Se prepara el 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) usado en la fase (a) del proceso de acuerdo con la presente invención haciendo reaccionar la ciclopropilmetilcetona (II) con bromuro de metilmagnesio y después con un ácido mineral fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico en un disolvente aprótico polar, preferiblemente tetrahidrofurano.

Simplemente con fines ilustrativos, sin limitación, se da un ejemplo de la preparación del compuesto de fórmula (I) en la forma de la sal ciclohexilamina correspondiente (IA) usando el proceso de acuerdo con la presente invención.

40 EJEMPLO 1. Proceso para la preparación de ácido metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico

Se cargan 105 kg de bromuro de metilmagnesio al 12% en THF que corresponde a 12, 6 kg del mismo con una concentración al 100% en un reactor de acero inoxidable.

45 [0024] Manteniendo la temperatura de reacción entre 30 y 35 º C por refrigeración con un baño de salmuera se vierten 6, 7 kg de ciclopropilmetilcetona (II) . Una vez que se ha completado el vertido, la mezcla de reacción... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) que comprende las siguientes fases:

a) Hacer reaccionar 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) con magnesio y después oxalato de dietilo para obtener 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) ; b) Hacer reaccionar 2-oxo-6-metil-5-heptenoato de etilo (IV) con una amida alcalina y acetato de metilo para obtener 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) ;

c) Hacer reaccionar 2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato de etilo (V) con un hidróxido de metal alcalino para obtener el ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI) ; d) Ciclar ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoico (VI) con ácido fórmico para dar ácido 2carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) ; e) Monoesterificar ácido 2-carboximetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) para dar ácido 2

metoxicarbonil-metil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) , caracterizado por que en la fase (e) el ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico (I) se purifica por medio de la formación de la sal correspondiente con ciclohexilamina (IA)

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que los intermedios (III) , (IV) , (V) y (VII) no están purificados, mientras que solo se realiza una purificación del intermedio (VI) al final de la fase (c)

convirtiendo este producto en la sal ciclohexilamina correspondiente (VIA) .

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que antes de la fase (d) dicha sal (VIA) se convierte de nuevo en el ácido correspondiente (VI) para su tratamiento con un ácido mineral fuerte.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que dicho ácido se selecciona entre ácido clorhídrico y ácido fosfórico. 30

5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que las fases (a) - (c) se realizan en un disolvente aprótico polar.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que dicho disolvente aprótico polar es 35 tetrahidrofurano.

7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado por que en la fase (b) se usa diisopropilamida de litio como una amida alcalina.

8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que en la fase (c) el hidróxido alcalino es una solución acuosa de hidróxido potásico.

9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que la monoesterificación de la fase (e) se realiza usando metanol en presencia de un ácido mineral fuerte. 45

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque dicho ácido mineral fuerte se concentra ácido sulfúrico.

11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado por que la salificación del 50 producto de fórmula (I) para dar la sal correspondiente (IA) se realiza en un disolvente aprótico polar.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que dicho disolvente aprótico polar es acetato de metilo.

13. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado por que el 5-bromo-2-metil 2-penteno (III) usado en la fase (a) se prepara haciendo reaccionar ciclopropilmetilcetona (II) con bromuro de metilmagnesio y después con un ácido mineral fuerte en un disolvente aprótico polar.

14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado por que dicho ácido mineral fuerte es ácido sulfúrico y el disolvente aprótico polar es tetrahidrofurano. 10

15. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-14, caracterizado por que el 5-bromo-2metil-2-penteno (III) se usa como un producto en bruto en la fase de la fase (a) .

16. Sal del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6, 6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico con ciclohexilamina de fórmula (IA)

17. Uso de la sal de acuerdo con la reivindicación 16 transformada con el tiempo en el ácido correspondiente de fórmula (I) o el anhídrido respectivo en el proceso para la preparación de homoharringtonina por reacción de dicho ácido o del anhídrido respectivo con cefalotaxina opcionalmente en presencia de diciclohexilcarbodiimida.