VACUNAS DE COMBINACIÓN DE POLIOVIRUS INACTIVADO.

La presente invención se refiere al campo de las vacunas para proteger contra la poliomielitis y, en particular, a las vacunas de combinación para proteger contra la poliomielitis, la difteria, el tétanos y la tos ferina. Antecedentes Las vacunas de combinación (que proporcionan protección contra múltiples patógenos) son muy deseables con el fin de reducir al mínimo la cantidad de inmunizaciones necesarias para conferir protección contra múltiples patógenos, para reducir los costes de administración y para aumentar la aceptación y las tasas de cobertura. El fenómeno bien documentado de la competencia antigénica (o interferencia) complica el desarrollo de vacunas de múltiples componentes. La interferencia antigénica se refiere a la observación de que la administración de antígenos múltiples a menudo da lugar en una disminución de la respuesta a determinados antígenos en relación a la respuesta inmunitaria observada cuando se administran tales antígenos individualmente, por separado. Se conocen vacunas de combinación que pueden prevenir la infección por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae y opcionalmente poliovirus inactivado (IPV), y/o la infección por virus de la hepatitis B, y/o por Haemophilus tipo B (véase por ejemplo los documentos WO 93/24148, WO 97/00697 y WO 2000/030678). Después de muchos años de investigación, la dosis estándar de las vacunas contra la polio aceptada como eficaz en la comunidad de vacunas actualmente contiene 40 unidades de antígeno D del poliovirus tipo 1 (Mahoney) inactivado, 8 unidades de antígeno D del poliovirus tipo 2 (MEF-I) inactivado y 32 unidades de antígeno D de poliovirus tipo 3 (Saukett) inactivado (por ejemplo, Infanrix-IPV). Dragunsky y col. describen la evaluación de la inmunogenicidad y de las propiedades protectoras de las vacunas de virus de la poliomielitis inactivados (Journal of Infectious Diseases, (2004) 190:1402-1412). Herremans y col. describen que la inducción de la inmunidad de las membranas mucosales por la vacuna de virus de la poliomielitis inactivado depende del contacto previo de las mucosas con el virus vivo, (Journal of Immunology (1999) 162: 511-5018). Doe y col. describen el progreso con las vacunas de virus de la poliomielitis inactivado procedente de las cepas Sabin (Developments in Biologicals (2001) 105: 163-169). Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que dosis reducidas de IPV pueden mantener un nivel adecuado o un mejor nivel de protección contra la poliomielitis. Tales vacunas aportan ventajas considerables, incluyendo la capacidad de proporcionar más dosis de las vacunas IPV a los individuos que lo necesitan. Resumen de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona una vacuna IPV que comprende: (a) toxoide diftérico; (b) toxoide tetánico; ES 2 365 557 T3 (c) células completas muertas de Bordetella pertussis; o dos o más componentes acelulares de pertussis (Pa) (por ejemplo toxoide de pertussis (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA) y pertactina (PRN)), y (d) poliovirus tipo 1 inactivado en una dosis superior a 10 unidades de antígeno D e inferior a 20 unidades de antígeno D, en la que la vacuna está sustancialmente libre de tiomersal. La presente invención proporciona una vacuna IPV de la invención que comprende el poliovirus tipo 1 inactivado en una dosis superior a 10 unidades de antígeno D e inferior a 20 unidades de antígeno D, por ejemplo, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 unidades de antígeno D. En una forma de realización, la presente invención proporciona una vacuna IPV de la invención que comprende el poliovirus tipo 3 inactivado en una dosis de 8 a 20 unidades de antígeno D, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 unidades de antígeno D. En otra forma de realización, la presente invención proporciona una vacuna IPV de la invención que comprende el poliovirus tipo 2 inactivado en una dosis de 2 a 4 unidades de antígeno D, por ejemplo, 2, 3 o 4 unidades de antígeno D. La presente invención proporciona una vacuna IPV de la invención que es una vacuna de combinación DTP-IPV sustancialmente libre de tiomersal que comprende el poliovirus tipo 1 inactivado en una dosis de entre 10 y 20 2 unidades de antígeno D. En otra forma de realización, la presente invención proporciona una vacuna de combinación DTP-IPV libre de tiomersal de la invención que comprende el poliovirus tipo 2 inactivado en una dosis de 2 a 7 unidades de antígeno D, por ejemplo, 5, 6 o 7 unidades de antígeno D. En otra forma de realización, la presente invención una vacuna de combinación DTP-IPV libre de tiomersal de la invención que comprende el poliovirus tipo 3 inactivado en una dosis de 8 a 29 unidades de antígeno D, por ejemplo, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28 o 29 unidades de antígeno D. En otra forma de realización, las vacunas de la presente invención también puede comprender uno o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en: antígeno de superficie de hepatitis B, antígeno(s) de Haemophilus influenzae b, antígeno(s) de Neisseria meningitidis A, antígeno(s) de Neisseria meningitidis C, antígeno(s) de Neisseria meningitidis W, antígeno(s) de Neisseria meningitidis Y, vesículas de membrana externa o antígeno(s) de Neisseria meningitidis B, antígeno(s) de hepatitis A y antígeno(s) de Salmonella typhi, en particular, sacáridos capsulares antigénicos de dichas bacterias. También se proporcionan los procedimientos de fabricación de las vacunas de la invención. Definiciones ES 2 365 557 T3 El término vacuna puede sustituirse opcionalmente con el término composición inmunogénica, y viceversa. Unidades de antígeno D (también conocida como unidades internacionales o UI): La forma antigénica D del virus de la poliomielitis induce la producción de anticuerpos neutralizantes protectores. Las unidades de antígeno D a las que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, en las vacunas de la invención) son las unidades de antígeno D totales medidas de cada tipo de antígeno IPV a granel no adsorbido antes de la formulación de la vacuna final, que se añaden en cada dosis para seres humanos de la vacuna formulada (por lo general, volumen final de 0,5 ml). En la técnica son muy conocidos los procedimientos fiables para medir las unidades del antígeno D, los mismos están publicados, por ejemplo, por la Farmacopea Europea. Por ejemplo, las unidades de antígeno D se pueden medir utilizando la prueba de ELISA como se describe en el Ejemplo 1 (Cuantificación del antígeno D por ELISA) a continuación. La Farmacopea Europea proporciona una muestra de prueba (European Pharmacopoeia Biological Reference Preparation, disponible de Ph. Eur. Secretariat, por ejemplo, Código P 216 0000) para la estandarización de tales procedimientos entre los fabricantes (Pharmeuropa Special Issue, Bio 96-92). Por consiguiente, en la técnica se comprende bien el valor de unidad de antígeno D. El término dosis en el presente documento es típicamente una administración de la vacuna de la invención, que suele ser una inyección. Una dosis típica para seres humanos es de 0,5 ml. Por supuesto, se pueden administrar varias dosis en un programa de administración de la vacuna. El término IPV o una vacuna que comprende estos componentes se entiende en el presente documento como el virus de la polio tipo 1 inactivado (por ejemplo, Mahoney, como se utiliza de preferencia, o Brunhilde según se comercializa por Statens Serum Institut, bajo el nombre de DiTeKiPoI), tipo 2 inactivado (por ejemplo, MEF-1) o tipo 3 inactivado (por ejemplo, Saukett), o una combinación de dos o tres de estos tipos. Un ejemplo de una vacuna IPV de dosis completa (o estándar) (40-8-32 unidades de antígeno D de los tipos 1, 2 y 3 de IPV, respectivamente) para los efectos de la presente invención puede ser Poliorix® (GSK Biologicals SA). Por lo tanto, en el caso en que se establece en el presente documento que en una vacuna de la invención está presente el X% de una dosis estándar de IPV, se entiende que la cantidad de unidades de antígeno D que equivale a un X% de 40, 8 y/o 32 unidades de antígeno D de los tipos 1, 2 y/o 3 de IPV, respectivamente (medidos en cada tipo de antígeno de IPV a granel) están formuladas dentro de cada dosis de dicha vacuna. Los términos lipopolisacárido (LPS) y lipooligosacárido (LOS) se utilizan indistintamente. El término sacárido a lo largo de la presente memoria descriptiva puede indicar un polisacárido o un oligosacárido e incluye a ambos. El antígeno formado por sacáridos capsulares puede ser un polisacárido de longitud total o puede tener la extensión correspondiente a sacáridos y oligosacáridos bacterianos (que, naturalmente, tienen un número bajo de unidades de repetición, o que son polisacáridos de tamaño reducido para facilitar su manipulación,... [Seguir leyendo]

(c) células completas muertas de Bordetella pertussis; o dos o más componentes acelulares de pertussis (Pa) (por ejemplo toxoide de pertussis (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA) y pertactina (PRN)), y (d) poliovirus tipo 1 inactivado en una dosis superior a 10 unidades de antígeno D e inferior a 20 unidades de antígeno D, en la que la vacuna está sustancialmente libre de tiomersal. 2. La vacuna de la reivindicación 1, en la que el poliovirus tipo 1 inactivado está presente en el 26-49%, 30-45%, 33­ 40% o 35-37% de una dosis estándar de 40 unidades de antígeno D. 3. La vacuna de la reivindicación 1 o 2, que además comprende poliovirus tipo 3 inactivado en una dosis de 8-20 unidades de antígeno D, 9-19 unidades de antígeno D, 10-18 unidades de antígeno D, 11-17 unidades de antígeno D, 12-16 unidades de antígeno D o 13-15 unidades de antígeno D; por ejemplo alrededor de o exactamente 13 unidades de antígeno D. 4. La vacuna de la reivindicaciones 1-3, que además comprende poliovirus tipo 2 inactivado en una dosis de 2-4 unidades de antígeno D. 5. La vacuna de las reivindicaciones 1-4, en la que uno o más de los toxoides diftéricos, el toxoide tetánico, las células completas muertas de Bordetella pertussis, los dos o más componentes acelulares de pertussis, el poliovirus tipo 1 inactivado, el poliovirus tipo 2 inactivado o el poliovirus tipo 3 inactivado es adsorbido sobre hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio o una mezcla de ambos. 6. La vacuna de la reivindicación 1-5, que además comprende antígeno de superficie de la hepatitis B, está sustancialmente libre de tiomersal, opcionalmente adsorbida sobre fosfato de aluminio. 7. La vacuna de las reivindicaciones 1-6, que además comprende un conjugado de una proteína vehículo y el sacárido capsular de Haemophilus influenzae tipo B (Hib), opcionalmente adsorbida sobre fosfato de aluminio o no adsorbida sobre un adyuvante. 8. La vacuna de las reivindicaciones 1-7, que además comprende uno o más de: (i) uno o más conjugados de una proteína vehículo y un sacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo Neisseria meningitidis tipo A, Neisseria meningitidis tipo C, Neisseria meningitidis tipo W y Neisseria meningitidis tipo Y; (ii) una vesícula de membrana externa o LOS de Neisseria meningitidis tipo B (MenB) o un sacárido capsular de MenB conjugado; (iii) un sacárido Vi de Salmonella typhi conjugado a una proteína vehículo; o (iv) un antígeno de hepatitis A, ES 2 365 557 T3 en la que cada componente se adsorbe opcionalmente sobre hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio o una mezcla de ambos; o en la que el componente i), ii) o iii) opcionalmente no está adsorbido sobre un adyuvante. 9. El uso de la vacuna de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para la prevención de la enfermedad causada por el poliovirus, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae y Bordetella pertussis. 10. El uso de la vacuna de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para la prevención de la enfermedad causada por el poliovirus, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae y Bordetella pertussis y opcionalmente uno o más de Hepatitis B, Haemophilus influenzae b, Neisseria meningitidis tipo A, Neisseria meningitidis tipo C, Neisseria meningitidis tipo W, Neisseria meningitidis tipo Y, Neisseria meningitidis tipo B, Salmonella typhi y Hepatitis A. 11. La vacuna o el uso de las reivindicaciones 1-10, en el que el IPV tipo 1, es de la cepa Mahoney. 12. La vacuna o el uso de las reivindicaciones 1-11, en el que el IPV tipo 2, si está presente, es de la cepa MEF-1. 13. La vacuna, el procedimiento o el uso de las reivindicaciones 1-12, en el que el IPV tipo 3, si está presente, es de la cepa Saukett. 41 ES 2 365 557 T3 42 ES 2 365 557 T3 43 ES 2 365 557 T3 44