Utilización de xilitol para el enmascaramiento gustativo de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico,

especialmente enrofloxacino, administrados en alimentos destinados a ganado porcino, incluida el agua. El xilitol puede estar solo, o junto con otros sinergizantes, especialmente arginina. El xilitol está en una proporción, en peso, comprendida de entre 1 a 100 partes de xilitol por 1 parte de quinolona, y más especialmente entre 20 a 70 partes de xilitol por 1 parte de quimioterápico. La arginina, en el caso de estar presente, está en una proporción en peso, comprendida entre 0.5 a 2 partes de arginina por 1 parte de quimioterápico. La utilización del xilitol comprende también la combinación de otros sinergizantes del xilitol o sus derivados, diferentes de la arginina, para el aumento del efecto enmascarador del xilitol

Utilización de xilitol o sus derivados para el enmascaramiento gustativo de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico administrados en alimentos destinados a ganado porcino.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de xilitol o un derivado del mismo solo o junto con arginina para la normalización de la ingesta voluntaria, por parte del ganado porcino, de alimentos que contengan dosis terapéuticas de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico, especialmente enrofloxacino, dado que estos quimioterápicos son detectados por los animales como muy amargos, entendiéndose como alimentos cualquier sustancia con valor nutricional, incluida el agua.

Antecedentes de la invención

La sensación de los sabores dulce o amargo de las sustancias es muy dispar entre los mamíferos (Sato T y Beidler LM. 1997 Broad tuning of rat taste cells to four basic taste stimuli. Chem Senses; 22: 287-293) (Glaser, D., Tinti, J.M., Nofre, C., 1998 Taste preference in nonhuman primates to compounds sweet in man. Ann. N. Y. Acad. Sci., Nov. 30; 855:169) (Jakinovich, W. Jr y Sugarman, D. 1988 Sugar taste reception in mammals. Chem. Senses, 13, 13-31) (Hellekant, G. 1976b On the gustatory effects ofmonellin and thaumatin in dog, hamster, pig and rabbit. Chem. Sens. Flavor, 2, 97-105).

Debido a estas diferencias, los remedios para ocultar en humanos un gusto amargo, por ejemplo mediante bloqueo de receptores, no son obviamente extrapolares al resto de mamíferos, y de hecho tales remedios resultan normalmente ineficaces en las demás especies.

En lo que se refiere a la especie porcina se han efectuado diversos estudios, tanto biomédicos (Chamorro, de Paz, Fernández, y Anel, 1993, Fungiform papillae of the pig and the wild boar analysed by scanning electron microscopy. Scan. Microsc., 7, 313-322) (Miller y Reedy, 1990. Variations in Human Taste Bud Density and Taste Intensity Perception. Physiology & Behavior, 47: 1213-1219) (Danilova, V., Roberts, T., Hellekant, G. 1999 Responses of single tast fibers and whole chorda tympani and glossopharyngeal nerve in the domestic pig, Sus scrofa) como basados en baterías de pruebas organolépticas orientadas a determinar preferencias gustativas (Glaser, D., Wanner, M., Tinti, J.M., Nofre, C. 2000 Gustatory responses of pigs to various natural and artificial compounds known to be sweet in man. Food Chem, 68, 2000, 375-385), de los que resulta que el ganado porcino dispone de un número de papilas gustativas entre 3 y 4 veces superior al número con el que está dotada la especie humana y que la respuesta gustativa en porcino y humanos a edulcorantes, amargos, o mezclas de ambos no muestra relación obvia o previsible ya sea en razón de la densidad de papilas gustativas en cada especie, ya sea en razón de proximidad filogenética de las especies, ya sea en razón de la estructura química del producto (Glaser, D. 2002 specialization and phyletic trends of sweetness reception in animals. Pure App. Chem., 74, 2002, 1153-1158).

Estas consideraciones se han de tener en cuenta junto con el hecho del abundante uso veterinario de sustancias amargas, como por ejemplo los quimioterápicos pertenecientes al grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico, conocidos comúnmente, y aquí citados, como quinolonas. Las quinolonas son quimioterápicos económicos de origen sintético y muy amargos, de acción bactericida rápida y de gran efectividad, las más conocidas de las cuales son el ácido nalixídico, enrofloxacino, danofloxacino, marbofloxacino, sarafloxacino, ciprofloxacino, oxifloxacino, moxifloxacino y levofloxacino.

En la terapéutica veterinaria ha crecido significativamente la preferencia por el enrofloxacino, danafloxacino y sarafloxacino, debido a su mayor eficacia cuando son comparadas con otros quimioterápicos de uso veterinario, como son las asociaciones sulfadiazina-trimetoprima, cefalosporinas, betalactámicos, macrólidos, tetraciclinas o fenicoles (Salmon, S.A., Watts, J.L., Case, C.A., Hoffman, L.J., Wegener, H.C., y Yancey, R.J. Jr. 1995 Comparision of MICs of ceftiofur and other antimicrobials agents against bacterial pathogens of swine from the United States, Canada and Demank. J. Clin. Microbiol, 33(9), 2435-2444).

El enrofloxacino destaca además por ser especialmente eficaz en porcino frente a las enfermedades causadas por agentes tan frecuentes como Escherichia coli, Actinobacillus pleuropneumoniae, Salmonellae, Pasteurella multocida y Micoplasma pleuropneumoniae.

Pero el problema de las quinolonas, por ejemplo enrofloxacino, es que tales quimioterápicos en concentraciones terapéuticas son tan intensamente amargos, que todos los intentos de su administración por vía oral en mezcla con alimento siempre han provocado rechazo total y absoluto en ganado porcino, cuya reacción al sabor amargo resulta ser significativamente más intensa que en humanos.

Este inconveniente obliga a que la aplicación de las quinolonas en ganado porcino se haya de efectuar actualmente por vía parenteral, con lo que su administración es muy incómoda y costosa en tiempo y esfuerzo. Ninguna técnica actual resuelve esta restricción de modo satisfactorio.

El documento WO2006013416 describe el bloqueo de los receptores gustativos frente a la sustancia amarga mediante la mezcla de ésta con un producto que compita por los mismos receptores, e incluso que presente mayor afinidad por ellos.

Otros documentos reivindican diferentes soluciones basadas en la reducción de la solubilidad de tales quimioterápicos, con objeto de evitar la ionización de los mismos al entrar en contacto con la saliva, y por tanto imposibilitar su acoplamiento a los receptores gustativos.

Así, el documento EP1411894 describe la utilización de resinas de intercambio iónico con las que se reduce la solubilidad de dichos quimioterápicos. Los documentos EP1355629 y EP0855183 describen formulaciones que eliminan la sensación amarga que provocan los derivados del ácido nalidíxico mediante la realización de dispersiones sólidas, usando matrices insolubles. El documento WO03077842 describe la formación de una suspensión con los derivados quinolónicos, que reducen su solubilidad hasta que éstos se encuentran en el sistema digestivo. El documento EP1641439 describe una formulación para comprimidos, con diversos aromatizantes a base de extracto de carne, con los que se obtiene una palatabilidad admisible por los animales.

Todas las soluciones citadas permiten la administración de los quimioterápicos amargos por vía oral, pero sólo en el caso de formas sólidas o dispersiones. Ninguna de ellas permite su administración disueltos en el agua de bebida, puesto que en tal caso el quimioterápico debe ser soluble en medio acuoso y los remedios propuestos no pueden así ocultar el intensísimo sabor amargo de las quinolonas.

Cabe señalar en este punto que la administración de las quinolonas disueltas en agua de bebida es mucho más económica que el tratamiento individual de cada animal. Para la administración oral en agua de bebida, el documento ES2213829T ofrece, como solución al problema, la mezcla de derivados del ácido nalidíxico con ácido embónico o sus sales solubles en agua. Pero de la mezcla de quinolonas con las sales solubles en agua de ácido embónico resulta una cantidad importante del embonato de quinolona correspondiente, que como tal es esencialmente insoluble y por tanto insípido pero también ineficaz para la administración en agua de bebida, en la que la quinolona tiene que estar imperativamente disuelta. Además, aunque el documento señala que la administración de tal mezcla inhibe la sensación amarga de la quinolona, debido precisamente a que insolubiliza la mayor parte de dicha quinolona, aún queda suficiente quinolona libre como para que el rechazo a beber del animal en la granja continúe siendo altamente significativo.

Las quinolonas también son usadas en terapéutica humana, en donde los intentos para favorecer la palatabilidad de las formulaciones orales son fuente de varios procedimientos patentados. Sin embargo, en estos casos, las circunstancias son radicalmente distintas a las encontradas en terapéutica veterinaria. La administración en humanos se hace a altas concentraciones, por lo que se dispone de un volumen reducido, que razonablemente va desde una cucharada de postre (5 ml) a un vaso de agua (200 ml), y el volumen fijado se traga de una sola vez en un tiempo inferior al... [Seguir leyendo]

1. Utilización de xilitol o sus derivados para el enmascaramiento gustativo de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico administrados en alimentos destinados a ganado porcino, solo o en presencia de arginina, y acompañado de otros agentes sinergizantes y excipientes.

2. Utilización de xilitol o sus derivados según la reivindicación 1 caracterizada porque el quimioterápico del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico es especialmente el enrofloxacino.

3. Utilización de xilitol o sus derivados y arginina, según la reivindicación 1, caracterizada porque el quimioterápico del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico, el xilitol y la arginina se usan con proporción en peso mutua, comprendida de entre 1 parte del quimioterápico del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico, de 1 a 100 partes de xilitol, y de 0.5 a 2 partes de arginina.

4. Utilización de xilitol o sus derivados según la reivindicación caracterizada porque el agente sinergizante está escogido entre el grupo de los sacáridos y sus combinaciones, azúcares alcohol distintos del xilitol, acesulfame alitame, aspartame, superaspartame, dulcina, monelina, neohesperidina dihidrochalcona, 5-nitro-2-propoxianilina, peniatina, sacarina, sucralosa, taumatina, glucósidos procedentes de la Glycyrrhiza glabra o de la Estevia rebaudiana, y aminoácidos tales como la glicina y el triptófano u otros azúcares, así como las sales o compuestos de cualquiera de ellos.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes comprenden al menos uno de los siguientes componentes: disolventes y sustancias que faciliten la solubilidad, conservantes, antioxidantes, protectores contra la luz, colorantes, productos favorecedores de la resorción, agentes favorecedores de la desintegración, aglutinantes, lubrificantes o estabilizantes.

6. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el uso de xilitol, arginina y sinergizantes en disolución acuosa.

7. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el uso de xilitol, arginina y sinergizantes en estado sólido.