Uso de cilobradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de cilobradina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca de cualquier etiología.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La insuficiencia cardiaca es un importante problema de salud pública mundial y es el único trastorno cardiaco que está aumentando su incidencia. Sólo en los Estados Unidos de América, 5 millones de pacientes padecen insuficiencia cardiaca, haciéndose una nueva diagnosis en 0,5 millones de pacientes por año. A pesar de los avances en terapia en la última década, el número de hospitalizaciones anuales ha aumentado de 550.000 a 900.000 como diagnosis primaria, y de 1,7 a 2,6 millones como diagnosis primaria o secundaria (J. Am. Pharm. Assoc., vol. 41(5), pp. 672-681, 2001). Si no se trata, la insuficiencia cardiaca puede conducir a la muerte. Por lo tanto, se justifican nuevos enfoques para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.

Aunque la expresión insuficiencia cardiaca parece que es la expresión más aceptada para describir este trastorno cardiaco, se pueden encontrar otras diversas expresiones equivalentes en la bibliografía científica, de patentes o médica tal como, por ejemplo, fallo cardiaco, gasto cardiaco insuficiente, insuficiencia cardiaca, colapso cardiaco y síncope cardiaco.

Además, aunque la insuficiencia cardiaca es invariablemente un trastorno cardiaco crónico, a menudo con una aparición insidiosa, la insuficiencia cardiaca puede estar presente de forma intensa o tener episodios de deterioro agudo, llamada insuficiencia cardiaca "descompensada". Para describir estos estados también relacionados con la insuficiencia cardiaca, se encontrarán normalmente otras expresiones en la bibliografía científica, de patentes o médica tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca aguda, descompensación del corazón, descompensación cardiaca y descompensación cardial.

Finalmente, como se explicará en lo sucesivo, puesto que la insuficiencia cardiaca puede ser causada por una disfunción del corazón reflejada por diferentes cuadros clínicos y a veces sometida a otras complicaciones, también se encontrarán otras expresiones relacionadas con la insuficiencia cardiaca en la bibliografía científica, de patentes o médica, tal como por ejemplo, fallo miocárdico, insuficiencia miocárdica, insuficiencia del músculo del corazón, insuficiencia del músculo cardiaco, debilidad del músculo del corazón, debilidad del músculo cardiaco, insuficiencia cardiaca sistólica o ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca del lado izquierdo o derecho, insuficiencia cardiaca biventricular, e insuficiencia cardiaca congestiva.

Por lo tanto, se puede hacer una distinción entre el origen sistólico o diastólico de la disfunción. Normalmente, la insuficiencia cardiaca es consecuencia de un deterioro progresivo de la función contráctil del miocardio, llamada disfunción sistólica o ventricular izquierda. Sin embargo, la disfunción diastólica se está empezando a reconocer cadavez más como una causa también importante de la insuficiencia cardiaca. Ésta se produce cuando las cámaras del corazón no pueden expandirse suficientemente durante la diástole (periodo de relajación del corazón en el que las cámaras se llenan de sangre) y, por lo tanto, el volumen de sangre en los ventrículos no es adecuado. Cuando la disfunción sistólica y/o diastólica es la base de la insuficiencia cardiaca, disminuye el gasto cardiaco. Cuando adicionalmente hay una "retención" del retorno de la sangre al sistema venoso, le puede seguir la congestión en los pulmones (edema pulmonar) y/o en el abdomen o periferias (edema periférico). Cuando se producen ambos, se usa a menudo la expresión insuficiencia cardiaca congestiva.

Por lo demás, la distinción entre insuficiencia cardiaca de lado izquierdo y derecho se puede aplicar para reflejar el cuadro clínico (es decir, el edema pulmonar indicativo de insuficiencia cardiaca del lado izquierdo, mientras que el síntoma principal de la insuficiencia cardiaca del lado derecho es la retención de líquido en las periferias), o para indicar la causa subyacente. La insuficiencia cardiaca del lado derecho normalmente es una consecuencia de la insuficiencia cardiaca del lado izquierdo, aunque las enfermedades de pulmón (tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica), del ventrículo derecho (por ejemplo, infarto ventricular derecho) o de la vasculatura (hipertensión pulmonar primaria o secundaria, la última debida a estados tales como embolia pulmonar, por ejemplo), pueden dar como resultado que predomine la insuficiencia cardiaca del lado derecho.

De acuerdo con la Clasificación Internacional de Funcionamiento, Discapacidad y Salud, publicada finalmente por la Organización Mundial de la Salud el 15 de Noviembre de 2001 (ISBN 91 4 1545429) y aceptada por 191 países durante la 54ª Asamblea Mundial de la Salud (Resolución WHA 54.21), la insuficiencia cardiaca se produce cuando están afectadas la función del corazón de bombeo de la sangre en cantidades adecuadas o requeridas y la presión en el cuerpo.

Puesto que el gasto cardiaco es normalmente 5 litros/minuto, aunque éste puede aumentar cinco veces con el ejercicio fuerte, en esencia, la insuficiencia cardiaca se produce cuando el corazón no puede satisfacer esta demanda.

Puesto que la propia insuficiencia cardiaca se manifiesta en una diversidad de formas, en el momento de la solicitud de esta patente, el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca comprende una combinación de medicaciones típicas. Estas medicaciones se basan en los principios de promover la excreción de líquidos para reducir el edema y la sobrecarga de volumen (por ejemplo, diferentes tipos de diuréticos), fármacos vasodilatadores para reducir la precarga (es decir, presiones arteriales) y/o la postcarga (es decir, la presión contra la que tiene latir el corazón), y fármacos inotropos para aumentar la contractilidad.

Fármacos vasodilatadores disponibles en este momento incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRAs) y venodilatadores tipo nitrato. Normalmente, los fármacos inotropos se administran sólo en situaciones agudas. Aunque a veces se prescriben glicósidos cardiacos tales como la digoxina por sus propiedades inotrópicas, su uso es más común en pacientes con insuficiencia cardiaca cuando coexiste con arritmias auriculares.

Recientemente, se ha mostrado que los beta bloqueadores, que antes se pensaba que estaban contraindicados en la insuficiencia cardiaca debido a su propiedad inotrópica negativa (disminución de la contractilidad), son eficaces en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Meta-análisis de ensayos controlados aleatorios han demostrado que, además de la terapia base establecida de inhibidores de la ECA y diuréticos con o sin digoxina, los beta-bloqueadores tales como carvedilol, metoprolol o bisoprolol, confieren una reducción de todas las causas de mortalidad y morbilidad cardiovascular (Brophy J. M. et al., Ann. Intern. Med. 2001, Vol. 134, pp. 550-560; Lechat P. et al., Circ. 1998, pp. 11841191; Heidenreich P. A. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 1997, Vol. 30, pp 27-34).

Cuando la insuficiencia cardiaca avanza, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca normalmente tampoco se limita a una sola terapia. De ahí que se describa el uso de terapia adyuvante para el carvedilol, por ejemplo, en el documento WO 96/24348, para disminuir la mortalidad de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca congestiva. El documento WO 96/40258 describe una terapia de combinación que comprende un antagonista de la angiotensina II y espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona, para el tratamiento de la hipertensión, enfermedad cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis. El documento WO 00/02543 describe una terapia de combinación que comprende un antagonista de la angiotensina II (valsartan) y un bloqueador del canal de calcio (amlodipina o verapamilo) para tratar varias enfermedades cardiacas, entre las que se citan las enfermedades cardiacas congestivas crónicas.

Sin embargo, como con todas las terapias, hay restricciones para su uso. Por ejemplo, los beta-bloqueadores pueden estar contraindicados en pacientes con enfermedades concomitantes tales como asma, enfermedad vascular periférica e insuficiencia cardiaca descompensada. Ciertas clases de fármacos pueden no... [Seguir leyendo]

1. Uso de cilobradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia cardiaca.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca diastólica.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia cardiaca diastólica.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca sistólica.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia cardiaca sistólica.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la formulación galénica de la composición farmacéutica es un comprimido, una solución para beber, una cápsula, un supositorio o una formulación inyectable.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la formulación galénica de la composición farmacéutica es un comprimido.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la formulación galénica de la composición farmacéutica es una solución para beber.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la composición farmacéutica se ha de administrar siguiendo un esquema de aplicación diario de una o múltiples etapas.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha de administrar entre 0,01 y 20 mg/kg de peso corporal.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha de administrar entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha de administrar entre 0,1 y 2,5 mg/kg de peso corporal.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha de administrar entre 0,1 y 1 mg/kg de peso corporal.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha de administrar entre 0,1 y 0,75 mg/kg de peso corporal.

16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca se lleva a cabo combinado con otros agentes terapéuticos para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca, tales como diuréticos, glicósidos cardiacos, inhibidores de la ECA, BRAs, vasodilatadores, beta-bloqueadores e inotropos.