USO DE LÍPIDOS ANFIFÍLICOS PARA LA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA REDUCIR LA METÁSTASIS TUMORAL.

Uso de lípidos anfifílicos como único compuesto activo para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral,

en el que los lípidos anfifílicos son fosfolípidos

La presente invención se refiere al uso de lípidos anfifílicos como único compuesto activo para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral, en el que los lípidos anfifílicos son fosfolípidos.

Los tumores y enfermedades cancerosas en general están entre las principales causas de enfermedad grave y muertes de seres humanos. Incluso tras la extracción quirúrgica de un tumor, los pacientes frecuentemente padecen enfermedades tumorales, principalmente metástasis tumorales. El desarrollo de carcinosis peritoneal tras el tratamiento quirúrgico de cánceres digestivos, por ejemplo, es todavía una causa frecuente de recidiva. En cáncer gástrico con invasión serosa, hasta el 50% de los pacientes desarrollan carcinosis peritoneal incluso si se realiza resección curativa (Boku T et al., Br J Surg 1990; 77:436-9; y Jansen M et al., Chirurg 2001; 72:561-5). Varios estudios demostraron que la detección de células tumorales aisladas, libres en la cavidad peritoneal puede servir como marcador de pronóstico para la supervivencia posoperatoria de pacientes con cáncer gástrico y colorrectal (Koga S et al., J Cancer Res Clin Oncol 1984; 108:236-8; Schott A et al., Ann Surg 1998; 227:372-9; Bando E et al., Am J Surg 1999; 178:256-62; y Broll R et al., Langenbecks Arch Chir 1996; 381:51-8).

La recidiva de tumor peritoneal puede ser un resultado de células tumorales libres intraperitoneales, residuales producidas por invasión serosa del tumor primario o exfoliación intraoperatoria. La invasión de células tumorales en la pared peritoneal es un proceso complejo que incluye unión, proteolisis y migración (Schwartz OK, Semin Oncol 1996; 23:316-24). La etapa más importante en el desarrollo de la diseminación peritoneal parece residir en la adhesión de células tumorales a células mesoteliales o componentes de la matriz extracelular (Kiyasu Y et al., Cancer Res 1981; 41:1236-9; Koga S et al., Gann 1980; 71:8-13; y Schwartz OK, Semin Oncol 1996; 23:316-24). Estudios experimentales sugieren que las metástasis peritoneales tienden a producirse principalmente en sitios de peritoneo lesionado (Yashiro M et al., Cancer 1996; 77:1668-75).

La unión de células de cáncer gástrico a la superficie peritoneal representa la primera etapa necesaria en la invasión de células tumorales (Schwartz OK, Semin Oncol 1996; 23:316-24). En un estudio de microscopía electrónica de barrido Kiyasii et al. pudieron demostrar que las células cancerosas no se adherían a las células mesoteliales sino al tejido conjuntivo submesotelial que se encuentra libre. Sin embargo, las células mesoteliales se volvían hemisféricas y se producía exfoliación en presencia de células de cáncer gástrico (Kiyasu Y et al., Cancer Res 1981; 41:1236-9).

Puesto que la cirugía sola sigue siendo una cura incompleta, se han evaluado numerosos tratamientos adicionales. La quimioterapia intraperitoneal es un método fiable para tratar la diseminación peritoneal, pero se han descrito complicaciones frecuentes (Hagiwara et al., Surgery 1988; 104:874-881; Fass et al., Langenbecks Arch Chir Suppl Kongress bd 1998; 115:1363-1366; Sayag et al., Oncology 1993; 50:333-337; Fujimura et al., Int Surg 1999; 84:60-66; Fujimoto et al., Ann Surg 1990; 212:592-596; y Koga et al., Cancer 1988; 61:232-237).

Se han hecho intentos de inhibir la unión de células tumorales. Puesto que la adhesión de células tumorales peritoneales está mediada por moléculas de adhesión, se usaron anticuerpos con especificidad para moléculas de adhesión para inhibir la diseminación de células de cáncer gástrico humanas (Chailley-Heu B et al., Biochem J 1997; 328(Pt1):251-6). El principal problema para el uso clínico de anticuerpos respectivos parece ser la diferente expresión de estos antígenos en tumores de diferente origen y otras líneas celulares.

Además, se han notificado pruebas para reducir metástasis peritoneales usando sulfato de dextrano y hialuronato de sodio en modelos animales (Hagiwara A et al., Anticancer Drugs 1997; 8:894-7; y Haverlag R et al., Eur J Surg 1999; 165: 791-5).

El sulfato de dextrano condujo a una reducción de la implantación tumoral en los sitios de lesión en la pared abdominal de ratones (Hagiwara A et al., Anticancer Drugs 1997; 8:894-7; y Hagiwara A et al., Anticancer Drugs 2000; 11:873-7). Al mismo tiempo, los autores notificaron una supervivencia prolongada en el grupo de tratamiento tras la inoculación de células de melanoma. Sin embargo, se observaron varios efectos secundarios cuando se usó dextrano para la prevención de la adhesión. Los principales problemas fueron edema, efusión pleural, mal funcionamiento de la coagulación potencialmente mortal y reacciones alérgicas graves (diZerega GS, Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8:2307; y Treutner KH et al., Chirurg 2000; 71:510-7).

Se comprobó que el hialuronato de sodio aumentaba el potencial metastásico de células tumorales colorrectales, probablemente mediado por el receptor CD44 (Tan et al., Br J Surg 2001; 88:246-250). Por tanto, se concluyó que este tratamiento conduce a una potenciación del crecimiento tumoral intraperitoneal.

El documento EP-A-0 381 514 y HAKOMORI SEN-ITIROH ET AL (“Glycosphingolipid antigens and cancer therapy”. CHEMISTRY & BIOLOGY (LONDRES), vol. 4, n.º 2, 1997, páginas 97-10) se refieren al uso de esfingolípidos y glicoesfingolípidos para reducir la metástasis tumoral. El documento US-A-4 797 479 y SAKAI ATSUSHI ET AL (“Deacylation-reacylación cycle: A possible absorption mechanism for the novel lymphotropic antitumor agent dipalmitoylphosphatidylfluorouridine in rats”. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 82, n.º 6, 1993, paginas 575-578) da a conocer el uso de nucleósido-fosfolípidos como agentes antitumorales y antimetastásicos.

En vista de la anterior técnica anterior, la presente invención se refiere al problema del tratamiento médico de enfermedades cancerosas, específicamente a la inhibición de metástasis y recidiva tumorales.

Según la presente invención, este problema se soluciona mediante el uso de lípidos anfifílicos como único compuesto activo para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral, en el que los lípidos anfifílicos son fosfolípidos.

Los presentes inventores han demostrado sorprendentemente que las metástasis tumorales pueden reducirse significativamente mediante la administración de un lípido anfifílico, siendo el lípido anfifílico un fosfolípido, lo que da como resultado un aumento de las tasas de supervivencia. El lípido anfifílico es seguro y no provoca efectos secundarios no deseados.

La expresión “lípido anfifílico” se usa en esta solicitud para referirse a una molécula orgánica con una estructura principal de glicerol (o poliol, tal como alcohol) sustituida con dos cadenas de acilo acopladas mediante enlaces éster y un grupo polar sustituido en el grupo hidroxilo restante del alcohol. El término anfifílico aclara que compuestos respectivos contienen grupos tanto hidrófilos como lipófilos al mismo tiempo. Los lípidos anfifílicos que van a usarse según la presente invención forman bicapas, preferiblemente liposomas, tras su dispersión en un líquido. Para el uso médico de la presente invención, es necesario que los lípidos anfifílicos sean farmacéuticamente aceptables. Cualquier lípido anfifílico que sea un fosfolípido y cumpla estos requisitos puede usarse según la presente invención.

La expresión “composición farmacéutica” se usa en la presente solicitud para referirse entre otras a composiciones farmacéuticas que han de aprobarse por una autoridad reguladora (EMEA, FDA, etc.). Sin embargo, la expresión “composición farmacéutica” no se limita a estas composiciones sino que abarca cualquier composición o dispositivo médico que contenga lípidos anfifílicos como único compuesto activo y sea adecuado para el uso médico reivindicado.

La presente descripción abarca el uso de un único tipo específico de lípido anfifílico para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral así como el uso de una combinación de diversos lípidos anfifílicos para este fin, en el que el/los lípido(s) anfifílico(s) es/son un(os) fosfolípido(s). Más específicamente, la presente descripción incluye el uso médico de fosfolípidos conocidos para reducir la metástasis tumoral que hasta la fecha se han usado como emulsionantes para la preparación de emulsiones grasas para nutrición... [Seguir leyendo]

1. Uso de lípidos anfifílicos como único compuesto activo para la preparación de una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral, en el que los lípidos anfifílicos son fosfolípidos.

2. Uso de lípidos anfifílicos según la reivindicación 1, en el que el fosfolípido es un fosfoglicérido y/o una fosfatidilcolina.

3. Uso de lípidos anfifílicos según la reivindicación 1 ó 2, en el que se usa un único tipo específico de lípido anfifílico o una combinación de diferentes lípidos anfifílicos para la preparación de la composición farmacéutica.

4. Uso de lípidos anfifílicos según la reivindicación 1, en el que las metástasis tumorales se reducen debido a la inhibición de la adhesión de células tumorales, debido a la inhibición de la adhesión de células metastásicas y/o la inhibición del crecimiento de metástasis tumorales.

5. Uso de lípidos anfifílicos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las metástasis tumorales se reducen mediante tratamiento profiláctico de la recidiva intraperitoneal de tumores, específicamente tumores malignos, por ejemplo cáncer gastrointestinal, tal como cáncer gástrico, de colon o pancreático, y cáncer del sistema genitourinario tal como cáncer de ovarios o cáncer de vejiga.

6. Uso de lípidos anfifílicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fosfolípido se usa para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes.

7. Uso de lípidos anfifílicos según la reivindicación 6, en el que el paciente se ha sometido a resección curativa o paliativa.

8. Uso de lípidos anfifílicos según las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el paciente es un mamífero.

9. Uso de lípidos anfifílicos según la reivindicación 8, en el que el paciente es un ser humano.

10. Uso de lípidos anfifílicos según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el lípido anfifílico es un fosfolípido que está presente como una disolución acuosa que contiene del 0,05% al 25% (p/v) de un fosfolípido.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el fosfolípido está presente como una disolución acuosa que contiene del 0,5% al 20% (p/v) de un fosfolípido.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el fosfolípido está presente como una disolución acuosa que contiene del 1,5% al 10% (p/v) de un fosfolípido.

13. Uso de un fosfolípido según una de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el fosfolípido se formula en una disolución para administración local, tal como instilación o inyección, preferiblemente para administración intraperitoneal.

14. Método para preparar una composición farmacéutica para reducir la metástasis tumoral, método que comprende etapas, en las que se mezclan lípidos anfifílicos como único compuesto activo con una disolución acuosa, en el que los lípidos anfifílicos son fosfolípidos.

15. Método según la reivindicación 14, en el que el fosfolípido es una fosfatidilcolina.

16. Método según la reivindicación 14, en el que los lípidos anfifílicos se dispersan en la disolución acuosa.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la dispersión se obtiene mediante homogeneización a alta presión.

18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que las metástasis tumorales se reducen debido a la inhibición de la adhesión de células tumorales, debido a la inhibición de la adhesión de células metastásicas y/o la inhibición del crecimiento de metástasis tumorales.

19. Método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que las metástasis tumorales se reducen mediante tratamiento profiláctico de la recidiva intraperitoneal de tumores, específicamente tumores malignos, por ejemplo cáncer gastrointestinal, tal como cáncer gástrico, de colon o pancreático, y cáncer del sistema genitourinario tal como cáncer de ovarios.