USO DE LA COMBINACIÓN QUE COMPRENDE TEMOZOLOMIDA Y TNF-ALFA PARA EL TRATAMIENTO DEL GIOBLASTOMA.

El uso de temozolomida en la preparación de un medicamento para el tratamiento del glioma maligno,

mediante la inhibición del tratamiento de una célula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/030238.

Solicitante: THE UNIVERSITY OF CHICAGO
DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 5801 SOUTH ELLIS AVENUE CHICAGO, IL 60637 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WEICHSELBAUM, RALPH, R., KUFE, DONALD, W., YAMINI,BAKHTIAR.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 25 de Agosto de 2005.

Fecha Concesión Europea: 13 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K38/19 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4188 A61K 31/00 […] › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K38/19 A61K 38/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61K49/00 A61K […] › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

INTRODUCCIÓN [0001] A pesar del tratamiento agresivo del glioma maligno, se han obtenido pocos avances durante los últimos 30 años en la supervivencia de los pacientes con gliomas malignos. La radioterapia (RT) sigue siendo la base del tratamiento postquirúrgico. Recientemente, se ha demostrado que el uso simultáneo del agente oral alquilante temozolomida (TMZ) con RT aumenta de forma modesta el pronóstico en pacientes sometidos a resección quirúrgica completa (Stupp, R. y col. (2005) N Engl.

J. Med. 352:987-996). Tratamientos dirigidos prometedores en investigación (Castro,

M.G. y col. (2003) Pharmacol Ther 98:71-108), como toxinas dirigidas, anticuerpos monoclonales o estrategias mediadas por el sistema inmunitario, todavía no han tenido un efecto clínico significativo. Varios factores pueden ser responsables de la mala respuesta de los tumores cerebrales malignos al tratamiento, incluyendo la resistencia intrínseca de las células de glioma a la citotoxicidad inducida por el daño del ADN (Taghian, A. y col. (1995) Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:99-104) (Johnstone, R.W. y col (2002) Cell 108:153-164) y la toxicidad tisular normal producida por las agentes terapéuticos empleados actualmente. La investigación de estrategias de politerapia que activan rutas citotóxicas complementarias es un aspecto importante de los tratamientos anticancerígenos en desarrollo que resuelven la resistencia al tratamiento y mejoran el pronóstico del paciente (Vivo, C. y col. (2003) J Biol Chem 278:25461-25467). [0002] TMZ es un agente alquilante monofuncional con un perfil de toxicidad favorable utilizado normalmente en el tratamiento de gliomas malignos. Aunque el uso combinado de TMZ y RT es actualmente la pauta posológica preferida para el tratamiento tanto de glioblastomas recién diagnosticados como recurrentes, el pronóstico para personas con glioma maligno sigue siendo pésimo. [0003] Por tanto, existe la necesidad en la técnica de procedimientos mejorados y combinaciones farmacéuticas y terapéuticas para el tratamiento de personas con glioma maligno.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0004] La presente invención es como se define en las reivindicaciones que la acompañan. En este documento se describe un procedimiento de inhibición sinérgica del crecimiento de una línea celular de glioma que comprende poner en contacto la célula con temozolomida y TNFα. [0005] En este documento se describe un procedimiento de inhibición sinérgica del crecimiento de un glioma en un paciente humano con cáncer que comprende el uso de temozolomida y un vehículo que comprende o expresa TNFα, en el que el vehículo se administra directamente al glioma. [0006] En este documento se describe un procedimiento de inhibición sinérgica del crecimiento de un glioma en un paciente humano con cáncer que comprende el uso de temozolomida, un vehículo que comprende o expresa TNFα y radiación, en el que el vehículo y la radiación se administran directamente al glioma. [0007] También se proporciona una combinación farmacéutica que comprende temozolomida y un vehículo que comprende o expresa TNFα, y una combinación terapéutica que comprende temozolomida, un vehículo que comprende o expresa TNFα y radiación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0008]

La Fig. 1 muestra la cantidad de TNFα producida por las células de glioma maligno U87 transfectadas con adenovirus que expresa TNFα bajo el control de un promotor Egr-1 in vitro (Fig. 1A) e in vivo (Fig. 1B) en respuesta a la exposición a TMZ. La Fig. 2A muestra el porcentaje de viabilidad celular determinado mediante el procedimiento de exclusión de colorante azul de triptano, de las células de glioma maligno U87 sometidas a diferentes tratamientos; la Fig. 2B muestra las densidades ópticas (490 nm), obtenidas usando el ensayo colorimétrico MTS, para poblaciones de células de glioma maligno U87 expuestas a diferentes tratamientos. La Fig. 3A muestra el volumen fraccional del tumor (V/V0) de tumores glioma en las patas traseras en función del tiempo tras la exposición a diferentes tratamientos; la Fig. 3B muestra el porcentaje de supervivencia (en días) para poblaciones de ratones con tumores glioma en las patas traseras expuestas a diferentes tratamientos en función del tiempo. La Figura 4 muestra apoptosis, según se determina mediante la prueba TUNEL positiva de las células de glioma U87/10-6 mm2, en función del tratamiento. La Fig. 5 muestra las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de ratones sin pelo con xenoinjertos intracraneales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0009] La presente invención proporciona procedimientos para inhibir o reducir de forma sinérgica el crecimiento de células de glioma maligno usando combinaciones farmacéuticas o terapéuticas. El procedimiento incluye el uso de una combinación farmacéutica de temozolomida (TMZ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), o una combinación terapéutica que comprende TMZ, TNFα y radioterapia (RT). Por tanto, la presente invención proporciona un enfoque terapéutico para tratar glioblastomas malignos. [0010] Antes de explicar en detalle cualquier realización de la invención, hay que entender que la invención no se limita a los detalles de la invención establecidos en la siguiente descripción o ilustrados en las figuras adjuntas. La invención es apta para otras realizaciones y para ponerse en práctica o realizarse de diversas formas. También, se entenderá que la fraseología y terminología usadas en este documento es para los fines de la descripción y no debe considerarse como limitante. [0011] Como se usa en este documento, la expresión "inhibe de forma sinérgica" significa que el efecto inhibidor total de los agentes administrados es mayor que la suma de los efectos inhibidores individuales de los agentes. [0012] La expresión “poner en contacto" se usa en este documento indistintamente con las siguientes: combinado con, tratando, añadido a, mezclado con, pasado sobre, incubado con, etc. [0013] Como se usa en este documento, “radiación” o “radioterapia” se refieren a todas las formas conocidas y apropiadas de energía radiante (p. ej., radiación alfa, beta, gamma y rayos X así como protones) que normalmente se utilizan en el tratamiento del cáncer y se administran por cualquier procedimiento de administración conocido, por ejemplo, procedente de una fuente externa (haz), radiación de una fuente de radiación implantada próxima al tumor, radiación procedente de un radionucleido unido a anticuerpos monoclonales o un compuestos dirigido al cáncer, radiación en un bisturí de rayos gamma, radiación conformacional 3D y radiación en radiocirugía estereotáctica. [0014] Las combinaciones terapéuticas o farmacéuticas descritas en este documento quieren hacer referencia a un tratamiento de combinación o politerapia mediante cualquier ruta de administración en la que dos o más agentes terapéuticos, incluyendo modalidades como son la radiación, se administran a las células, a un paciente o a un sujeto. Para una politerapia con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones o modalidades independientes, los agentes activos pueden administrarse de forma simultánea o pueden administrarse cada uno por separados a tiempos escalonados. Los agentes pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, siempre que se den de forma suficiente para permitir que ambos agentes logren concentraciones eficaces en la célula o en el organismo. Los agentes pueden administrarse por diferentes vías, p. ej., un agente puede administrarse por vía intravenosa mientras que un segundo agente se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral. [0015] En una administración secuencial, un agente puede ir seguido directamente de la administración del otro o los agentes pueden administrarse de forma episódica, es decir, uno puede administrarse en un momento seguido del otro en un momento posterior, es decir, en 2-3 días, o uno puede administrarse diariamente mientras que el otro se administra de forma episódica, p. ej., cada 2-3 días. La administración secuencial adecuada según la presente invención se detalla en los ejemplos siguientes. [0016] Las composiciones farmacéuticas utilizadas en las combinaciones farmacéuticas o terapéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante inyección intratumoral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. La administración oral o administración mediante inyección es más frecuente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier transportador, adyuvante o vehículo...

 


Reivindicaciones:

1. El uso de temozolomida en la preparación de un medicamento para el tratamiento del glioma maligno, mediante la inhibición del tratamiento de una célula de glioma, siendo dicho tratamiento una politerapia con TNFα.

2. El uso de TNFα en la preparación de un medicamento para el tratamiento del glioma maligno, inhibiendo el crecimiento de una célula de glioma, siendo dicho tratamiento una politerapia con temozolomida.

3. El uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el TNF se proporciona mediante un vehículo que comprende o expresa TNFα.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la célula de glioma está dentro de un glioma de un paciente humano con cáncer.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la temozolomida inhibe la transcripción, la translocación nuclear o la activación de NFκB inducida por TNFα.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la temozolomida aumenta la actividad cinasa c-Jun N-terminal.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la temozolomida inhibe la fosforilación de p65.

8. El uso de la reivindicación 1 en el que el tratamiento utiliza un vehículo que comprende o expresa TNFα, donde el vehículo se administra directamente al glioma en un paciente humano con cáncer.

9. El uso de la reivindicación 2 en el que el tratamiento utiliza un vehículo que comprende o expresa TNFα donde el vehículo se administra directamente al glioma en un paciente humano con cáncer.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el tratamiento se

correlaciona con aumento de la citotoxicidad o apoptosis de las células de glioma en relación con la de las células de glioma tratadas solo con TNFα o solo con temozolomida.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el tratamiento no se correlaciona con un aumento de la necrosis de las células de glioma.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, comprendiendo además dicho tratamiento el uso de radiación ionizante para inhibir el crecimiento de la célula de glioma.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que la célula de glioma es una célula de glioma maligna.

14. El uso de la reivindicación 8 o de la reivindicación 9, comprendiendo además dicho tratamiento la administración de radiación directamente al glioma.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en el que el TNFα se suministra mediante un vehículo que comprende o expresa TNFα, donde dicho vehículo está compuesto de un adenovirus manipulado genéticamente que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica TNFα unido de forma operativa a un promotor quimioinducible o radioinducible.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el promotor comprende los elementos GArG del promotor Egr-1.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3-16, en el que el TNFα se suministra mediante un vehículo que comprende o expresa TNFα, siendo dicho vehículo una construcción genética.

18. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-17, en el que el TNFα se suministra mediante un vehículo que comprende o expresa TNFα, y el vehículo se administra intratumoralmente.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la

temozolomida induce la expresión de TNFα.

20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4-19, en el que el tratamiento reduce el tamaño del glioma.

21. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-20, en el que el tratamiento aumenta la supervivencia del paciente en relación con la supervivencia de un control o población control que recibe solo temozolomida.

22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4-21, en el que el tratamiento aumenta la supervivencia del paciente en relación con un control o población control que recibe una subcombinación de temozolomida, un vehículo que comprende o expresa TNFα y radiación.

23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4-22, en el que el glioma está físicamente asociado al cerebro, la médula espinal o el nervio óptico.

24. Una combinación farmacéutica que comprende temozolomida y un vehículo que comprende temozolomida y un vehículo que comprende o expresa TNFα.

25. La combinación de la reivindicación 24, que además comprende un radionucleido.

26. La combinación de la reivindicación 24 o de la reivindicación 25 para su uso en un procedimiento de tratamiento del glioma maligno.

 

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