Uso de una composición que comprende partículas víroides (PV) del virus del papiloma humano (VPH) 16 y del VPH 18 donde las VP comprende la proteína L1 de dicho VPH o un fragmento inmunogénico suyo,

en la preparación de un medicamento para la prevención de la infección y/o enfermedad por uno o más del grupo de tipos oncógenos del VPH, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

La presente invención se refiere a partículas viroides (PV) del virus del papiloma humano (VPH) y a sus usos enmedicina, en particular a proporcionar protección contra la infección y/o enfermedad provocada por tipos heterólogosdel VPH.

Antecedentes de la invención

Los virus del papiloma son pequeños virus tumorales de ADN, que son altamente específicos de especie. Hasta lafecha, se han descrito más de 100 genotipos individuales del virus del papiloma humano (VPH). Los VPH songeneralmente específicos de piel (por ejemplo VPH-1 y -2) o de superficies mucosas (por ejemplo VPH-6 y -11) y habitualmente provocan tumores benignos (verrugas) que persisten durante varios meses o años. Tales tumoresbenignos pueden ser preocupantes para los individuos afectados pero tienden a no ser potencialmente mortales, con algunas excepciones.

Algunos VPH están asociados también a cánceres, conocidos como tipos oncógenos del VPH. La asociaciónpositiva más fuerte entre un VPH y el cáncer humano es la que existe entre el VPH-16 y el VPH-18 y el carcinomade cuello de útero. El cáncer de cuello de útero es el proceso maligno más común en los países en vías dedesarrollo, dándose aproximadamente 500.000 casos nuevos en el mundo cada año.

Otros VPH de interés particular con respecto al cáncer son los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68.

Se han sugerido partículas viroides (PV) del VPH como vacunas potenciales para el tratamiento del VPH. Losestudios en animales han demostrado que las PV no producen protección cruzada contra la infección por otros tiposde VPH – véase, por ejemplo Suzich, J. A., y cols., Proc Natl Acad Sci, 92: 11553-11557, 1995, y Breitburd, Seminars in Cancer Biology, vol. 9, 1999, páginas 431 – 445.

El documento WO91/17551 divulga que las PV de los HPV 16 y 18 pueden formularse con el antígeno MPL-3D ehidróxido de aluminio para vacunación.

Existe todavía la necesidad de una vacuna que proteja contra múltiples tipos de VPH.

La presente invención responde a esta necesidad.

Sumario de la invención

La invención se refiere al uso de una mezcla que comprende PV del VPH 16 y del VPH 18 como se define en lasreivindicaciones en la preparación de un medicamento para la prevención de la infección o enfermedad provocadapor uno o más del grupo de tipos del VPH oncógenos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68. medicamento para la prevención de la infección o enfermedad provocada por uno o más

Descripción detallada

Los inventores han encontrado sorprendentemente que el uso de la PV del VPH 16 y del VPH 18 proporcionaprotección cruzada contra la infección por uno o más de los grupos de tipos oncógenos del VPH (excluyendo lostipos 16 y 18), siendo los tipos oncógenos aquellos tipos capaces de provocar cáncer. El grupo de tipos oncógenoscomprende o está constituido por los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53, y 66.

En particular, el uso de PV del VPH 16 y del VPH 18 proporciona protección cruzada contra la infección y /oenfermedad provocada por el grupo de tipos del VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, y 68, denominado enlo sucesivo el grupo de ‘tipos cancerosos de alto riesgo'. Se ha identificado la protección contra el grupo completo detipos cancerosos de alto riesgo, y contra ciertos tipos específicos y combinaciones de tipos. El efecto se añade alefecto protector de ‘homólogos' observado contra VPH 16 y VPH 18 mediante el uso de PV del VPH 16 y del VPH18 respectivamente. Como tales, pueden usarse PV del VPH 16 y PV del VPH 18 tanto en una vacuna contra elVPH 16, el VPH 18 como contra otros tipos del VPH.

La protección cruzada en la presente memoria se considera que significa que la incidencia de la infección para ungrupo de tipos oncógenos del VPH (siendo la infección probable o persistente) y/o enfermedad oncógena provocadapor la infección por VPH es menor en un grupo de individuos vacunados con PV de VPH 16 y/o 18, preferiblementelos tipos 16 y 18, que en un grupo no vacunado. En la presente invención no se requiere la protección cruzadacompleta contra un tipo, o grupo de tipos, de hecho, cualquier nivel de protección cruzada proporciona un beneficio.Preferiblemente el nivel de protección cruzada observado es tal que el grupo vacunado tiene una infección y/oenfermedad menor en un 5% que un grupo comparable no vacunado, más preferiblemente una infección y/oenfermedad hasta un 10%, hasta un 15%, hasta un 20%, hasta un 25%, hasta un 30%, hasta un 35%, hasta un 40%, hasta un 45%, hasta un 50%, hasta un 55%, hasta un 60%, hasta un 65% hasta un 70%, hasta un 80%, hasta un 90% o incluso hasta un 100% menor.

La protección cruzada puede evaluarse detectando la presencia de ácidos nucleicos específicos para diversos tiposoncógenos en los vacunados y el grupo de control. La detección puede llevarse a cabo, por ejemplo, usandotécnicas como las descritas en el documento WO03014402, y las referencias que en él se incluyen, en particularpara la amplificación no específica de ADN del VPH y la detección subsiguiente de los tipos de ADN usando unsistema LiPA como se describe en el documento WO 99/14377, y en Kleter y cols., [Journal of Clinical Microbiology(1999), 37 (8): 2508-2517]. Sin embargo, puede usarse cualquier procedimiento adecuado para la detección de ADNdel VPH en una muestra, tal como la PCR específica de tipo usando cebadores específicos para cada tipo del VPH de interés. Los cebadores adecuados son conocidos por los expertos en la técnica, o pueden construirse fácilmentedado que se conocen las secuencias de los tipos oncógenos del VPH.

**(Ver fórmula)**

De forma adecuada la protección cruzada se observa en la población femenina, preferiblemente en mujeres que sonseronegativas para la infección por el VPH, o seronegativas para el VPH 16 y 18, preferiblemente mujeresadolescentes antes de comenzar la actividad sexual.

La protección cruzada (como se evalúa por la protección observada en un grupo vacunado comparado con un grupode control) se observa preferiblemente contra uno cualquiera de los tipo oncógenos distintos de 16 o 18, por ejemplo uno cualquiera del grupo de tipos cancerosos de alto riesgo 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 o 68 o,colectivamente, grupos de tipos cancerosos de alto riesgo tales como cualquiera de los tipos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10u 11, o de hecho todos los tipos cancerosos de alto riesgo. Específicamente se contemplan todas las combinacionesposibles de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11 de los tipos cancerosos de alto riesgo, y como tal en la presente memoriahay diversos ‘grupos' diferentes de tipos de PV individualizados, para los que puede analizarse el nivel de proteccióncruzada en comparación con un grupo tratado con placebo. Se prefiere el uso de PV del VPH 16 y/o del VPH 18para proporcionar prevención contra la infección por cualquiera de tales grupos de tipos del VPH.

De forma adecuada la presente invención proporciona protección cruzada contra la infección y/o enfermedad por lossiguientes grupos preferidos de tipos del VPH:

A el grupo que comprende uno o más de los tipos del VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68.

B el grupo del enunciado A que comprende el tipo 31 y uno o más de los tipos 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68.

C el grupo del enunciado A o B que comprende el tipo 33 y uno o más de los tipos 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68.

D el grupo de los enunciados A-C que comprende el tipo 35 y uno o más de los tipos 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68.

E el grupo de los enunciados A-D que comprende el tipo 39 y uno o más de los tipos 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68.

F el grupo de los enunciados A-E que comprende el tipo 45 y uno o más de los tipos 51, 52, 56, 58, 59, 66,

68.

G el grupo de los enunciados A-F que comprende el tipo 51 y uno o más de los tipos 52, 56, 58, 59, 66, 68.

H el grupo de los enunciados A-G que comprende el tipo 52 y uno o más de los tipos 56, 58, 59, 66, 68.

I el grupo de los enunciados A-H que comprende el tipo 56 y uno o más de los tipos 58, 59, 66, 68.

J el grupo de los enunciados A-I que comprende el tipo 58 y uno o más de los tipos 59, 66, 68.

K el grupo de los enunciados A-J que comprende el tipo 59 y uno o más de los tipos 66, 68.

L el grupo... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende partículas víroides (PV) del virus del papiloma humano (VPH) 16 y del VPH 18 donde las VP comprende la proteína L1 de dicho VPH o un fragmento inmunogénico suyo, en lapreparación de un medicamento para la prevención de la infección y/o enfermedad por uno o más del grupo de tiposoncógenos del VPH, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención de la infección y/o enfermedad por uno o más delgrupo de tipos de VPH 31, VPH 33, VPH 35, VPH 52, y VPH 58.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 para la prevención de la infección y/o enfermedad por uno o más delgrupo de VPH 31, VPH 35, y VPH 58.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención de la infección y/o enfermedad por uno o más delgrupo de VPH 45, y VPH 59.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención de la infección y/o enfermedad provocada por VPH 31.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención de la infección y/o enfermedad provocada por VPH 45.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención de la infección y/o enfermedad provocada por VPH 52.

8. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que las PV del VPH se combinan con unadyuvante.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el adyuvante es una combinación de una sal de aluminio y monofosforil-lípido A 3-O-desacilado (MPL-3D).

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el adyuvante es una combinación de hidróxido dealuminio y MPL 3D.

11. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la PV comprende una proteína L1 o unfragmento inmunogénico suyo, pero no proteína L2.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la composición comprende 20µg de PV de L1 de VPH 16y 20µg de PV de VPH 18 y el adyuvante comprende 500µg de hidróxido de aluminio y 50µg de MPL 3D.