USO DE DERIVADOS DE PARTENOLIDA COMO AGENTES ANTILEUCÉMICOS Y CITOTÓXICOS.

Uso de derivados de partenolida como agentes antileucémicos y citotóxicos [0001] Peter A. CROOKS, ciudadano de Gran Bretaña residente en Estados Unidos; Craig T. JORDAN, ciudadano y residente en Estado Unidos y Xiaochen WEI, ciudadano de China y residente en Estados Unidos, presentan esta solicitud como solicitud PCT, reivindicando prioridad a la solicitud provisional 60/486,171 presentada el 11 de julio de 2003. CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La presente invención se refiere a métodos para la modificación estructural de la lactona sesquiterpénica, partenolida, y el uso de estos derivados de partenolida en el tratamiento del carcinoma. Más específicamente, la invención se refiere a los métodos para preparar análogos estructurales del compuesto original, partenolida, para obtener nuevas entidades químicas farmacológicamente activas con características de solubilidad en agua mejoradas, y a su uso en el tratamiento de leucemias y otros cánceres humanos parentales y multirresistentes. Antecedentes de la invención ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0003] Las lactonas sesquiterpénicas son un grupo de metabolitos secundarios de plantas, que consisten en una estructura de 15 carbonos que contiene una fracción de a-metileno--butirolactona y otro grupo(s) funcional adicional. Durante las últimas dos a tres décadas, estos terpenoides han recibido una atención considerable debido al amplio espectro de sus actividades biológicas, a las plantas que los producen y, lo más importante, debido a sus efectos farmacológicos en seres humanos. Aproximadamente 4.000 de estos terpenoides han sido aislados e identificados, la mayor parte de ellos en la familia de las Asteraceae (Compositae) (Schmidt, Curr. Org. Chem. 1999, 3, 577-608). Algunas de estas plantas han sido usadas durante siglos en las prácticas médicas autóctonas en diferentes culturas de todo el mundo. [0004] La partenolida (1) es una lactona sesquiterpénica del tipo germacrano con una estructura única. Se ha aislado de varias especies diferentes de la familia Asteraceae (Compositae). La famosa Hierba de Santa María (Tanacetum parthenium) es una de ellas. [0005] La hierba de Santa María se ha usado para reducir la fiebre y el dolor, y en el tratamiento de la migraña y la artritis reumatoide (Heptinstall et al, ACS Symposium Series(1998), 691 (Phytomedicines of Europe) 158-175 .). El componente activo es la partenolida (1). Recientemente, se ha revelado que la partenolida (1) puede inducir apoptosis tumoral mediante la inhibición de las actividades NF-B (Cori et al., Anticancer Research 2002, 22, 3805-9; Gory et al., Anticancer Research 2001, 21, 3807-11 Golfanov ct al., Blood, 2000, 98, 2508-17; Kang et al, Brit, J. Pharmacol. 2002, 135, 1235-44; Song et al., J. Asian. Nat. Prod. Res. 2001, 3, 285-91). [0006] WO 02/40017 describe el uso de extracto etanólico de crisantemo con contenido de partenolida en el tratamiento y prevención del cáncer, incluido el cáncer asociado con una expresión de COX-2 aumentada y una activación constitutiva aumentada de NF-B. [0007] WO 01/45599 divulga un método terapéutico para tratar el cáncer, incluyendo malignidades hematológicas y 2   tumores sólidos, que comprende la administración a un mamífero afectado por dicho cáncer de una cantidad de partenolida, o un análogo de la misma que sea un inhibidor de NF-B, eficaz para inhibir la viabilidad de las células cancerosas de dicho mamífero. [0008] La extracción y el aislamiento de bispartenolidina y compuestos relacionados de la corteza de Michelia Rajaniana ha sido descrita (Nijsiri Ruangrungsi et aL, Journal of Natural Products 1988, 51, 1220-1225). También se informó de que la bispateolidina muestra actividad antitumoral. [0009] La partenolida (1) es una lactona neutral lipofílica con polaridad baja, y tiene una baja solubilidad en agua. Esto limita su desarrollo posterior como agente terapéutico. Según la bibliografía, la fracción de -metileno--butirolactona en la partenolida (1) parece ser la funcionalidad más importante para su actividad contra el cáncer (Wen et al, J. Biol. Chem. 2002, 277, 38954-38964) y la modificación de esta parte de la molécula puede causar una pérdida de actividad biológica. Desafortunadamente, los derivados obtenidos a partir de la modificación de la molécula de partenolida (1) en el grupo 14-metilo y en el doble enlace 1,10-carbono-carbono dan como resultado una pérdida de la actividad antileucémica. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0010] Conforme a la presente invención, se presenta una nueva clase de derivados de partenolida con contenido de nitrógeno con actividad antileucémica. [0011] Los compuestos de la invención son capaces de matar células de leucemia, las indicaciones terapéuticas incluyen leucemia y todos los cánceres humanos parentales y/o multirresistentes; compuestos para tratar la migraña y compuestos para el tratamiento de inflamaciones. [0012] La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto derivado de partanolida, o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. [0013] La invención también proporciona compuestos para su uso en un método de inhibición del crecimiento de células cancerosas y de la metástasis de células cancerosas, que comprende la administración a un mamífero afectado por cáncer, de una cantidad de un compuesto derivado de partenolida, eficaz para inhibir el crecimiento de dichas células cancerosas. [0014] La invención también proporciona compuestos para usar en un método que comprende la inhibición del crecimiento de células cancerosas mediante el contacto de dicha célula cancerosa in vitro o in vivo con una cantidad de un compuesto derivado de partenolida, eficaz para inhibir el crecimiento de dicha célula cancerosa. [0015] La invención también proporciona un compuesto derivado de partenolida para su uso en terapias médicas (preferiblemente para su uso en el tratamiento del cáncer, p. ej. tumores sólidos), así como el uso de un compuesto derivado de partenolida para la producción de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer, p. ej. tumores sólidos. [0016] La invención además proporciona compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios, incluyendo por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, alergias (tales como el asma), y otras afecciones inflamatorias, tales como dolor, hinchazón, fiebre, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras gastrointestinales, afecciones cardiovasculares, incluyendo la enfermedad cardíaca isquémica y la aterosclerosis, daño cerebral parcial provocado por derrame cerebral, afecciones de la piel (eczema, quemadura solar, acné), enfermedades inflamatorias mediadas por leucotrienos de pulmones, riñones, tracto gastrointestinal, piel, prostatitis, y paradontosis. [0017] La invención, proporciona además compuestos para su uso en métodos de tratamiento de trastornos de respuesta inmunitaria, donde la respuesta inmunitaria es inapropiada, excesiva o inexistente. Tales trastornos incluyen respuestas alérgicas, rechazo de transplantes, reacción a transfusión de sangre, y enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS [0018] La Figura 1 muestra la eficacia de la partenolida y derivados de la presente invención contra las líneas celulares del cáncer de próstata. La Figura 2 muestra la eficacia de la partenolida y derivados de la presente invención contra las líneas celulares del cáncer de pulmón. 3   La Figura 3 muestra la eficacia de la partenolida y derivados de la presente invención contra las líneas celulares del cáncer de mama. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0019] Como se utiliza en este caso, "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen aproximadamente de 1 a 20 átomos de carbono; "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo que portan uno o más sustituyentes, tales como hidroxilo, alcoxi, mercapto, arilo, heterocíclico, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida y similares; "alquilo bajo" significa de 1 a 8 carbonos; "alquilo cíclico" se refiere a grupos cíclicos que contienen anillos en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que portan uno o más sustituyentes como se indica anteriormente. "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con al menos un enlace doble de carbonocarbono, y que tienen aproximadamente de 2 hasta 20 átomos de carbono, y "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que portan uno o más sustituyentes como se indica anteriormente; "alquinilo" se refiere a grupos... [Seguir leyendo]

R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido; y - R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido; o - R1 y R2 se unen con N para formar un sistema anular, donde: o R1 y R2 son -CH2(CH2)aCH2- donde n es 0 a 5; y junto con N forman un anillo o un anillo fundido con un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema bicíclico o tricíclico, dicho sistema comprendiendo opcionalmente uno o más heteroátomos; o R1 y R2 están juntos -CH2(CH2)aCH2Z; donde Z es O, S, Se, Si, P, -CO-, -SO-, -SO2-, o-PO-; y n es 0 a 5; y junto con N forman un anillo o un anillo fundido con un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, dicho sistema comprendiendo opcionalmente uno o más heteroátomos; o R1 y R2 están juntos -(CH2)a-Z-(CH2)b-; donde Z es O, S, Se, Si, P, -CO-, -SO-, -SO2-, o-PO-; y a y b son independientemente 1 a 4; y junto con N forman un anillo o un anillo fundido con un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, dicho sistema comprendiendo opcionalmente uno o más heteroátomos; donde cada anillo de NR1R2 se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo hidroxialquilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquenilo, arilalquinilo sutituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, trifluorometilo, perfluoralquilo, ciano, cianometilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, ariloxialquilo y halógeno: y donde: un alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene átomos de carbono en el intervalo 1-20; un alquenilo es un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con al menos un enlace doble de carbonocarbono, y que tiene átomos de carbono en el intervalo de 2-20; un alquinilo es un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con al menos un enlace triple de carbonocarbono, y que tiene átomos de carbono en el intervalo de 2-20; un arilo es un grupo aromático con átomos de carbono en el intervalo de 6-14; un cicloalquilo es un grupo cíclico con anillo que contiene átomos de carbono en el intervalo de 3-8; un arilo es un grupo aromático con átomos de carbono en el intervalo de 6-14; un alquilarilo es un grupo arilo sustituido por alquilo; un arilalquilo es un grupo alquilo sustituido por arilo; un arilalquenilo es un grupo alquenilo sustituido por arilo; un arilalquinilo es un grupo alquinilo sustituido por arilo; un heterocíclico es un grupo cíclico con anillo que contiene uno o más heteroátomos como parte de la estructura anular, y que tiene átomos de carbono en el intervalo de 3-14: y un alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, o heterocíclico es un alquilo, alquenilo, alquinilo, aril alquilarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, o grupo heterocíclico que porta uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi, mercapto, arilo, heterocíclico, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxilo, carbamato, sulfonilo y sulfonamida; 19   o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, donde alquilo inferior es un grupo alquilo con 1 a 8 carbonos. 3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R1 es metilo, etilo, propilo o isobutilo. 4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R2 es metilo o etilo. 5. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son -CH2(CH2)nCH2- donde n es 0 a 5; y junto con N forman un anillo opcionalmente sustituido, dicho anillo opcionalmente fundido con un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema bicíclico o tricíclico, dicho sistema opcionalmente sustituido y opcionalmente comprendiendo uno o más heteroátomos. 6. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son -(CH2(CH2)nCH2Z-; donde Z es O, S, Se, Si, P, -CO-, -SO-, -SO2-, o -PO-; y n es 0 a 5 y junto con N forman un anillo opcionalmente sustituido, dicho anillo opcionalmente fundido a un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, dicho sistema opcionalmente sustituido y que opcionalmente comprendiendo uno o más heteroátomos. 7. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son -(CH2)a-Z-(CH2)b-; donde Z es O, S, Se, Si, P, -CO-, -SO-, - SO2-, o-PO-; y a y b son independientementes de 1 a 4; y junto con N forman un anillo opcionalmente sustituido, dicho anillo opcionalmente fundido con un grupo cicloalquilo o arilo para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, dicho sistema opcionalmente sustituido y opcionalmente comprendiendo uno o más heteroátomos. 8. Compuesto según la reivindicación 1, donde NR1R2 forman un anillo seleccionado de aziridina-1-yl, acetidina-1-yl, pirrolidina-1-yl, piperidina-1-yl, homopiperidina-1-yl y heptametilenoimina-1-yl opcionalmente sustituidas. 9. Compuesto según la reivindicación 1: 11H, 13- Dimetilaminopartenolida; 11H, 13- Dietilaminopartenolida 11H, 13- (terc-Butilamino)partenolida; 11H, 13- (Pirrolidina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (Piperidina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (Morfolina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (4-Metilpiperidina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (4-Metilpiperazina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (Homopiperidina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (Heptametilenoimina-1-yl)partenolida; 11H, 13- (Acetidina-1-yl)partenolida; o 11H, 13- Dialilaminopartenolida. 10. Compuesto según la reivindicación 1: 11H, 13- Dimetilaminopartenolida hidrocloruro; 11H, 13- (Pirrolidina-1-yl)partenolida hidrocloruro; 11H, 13- (Piperidina-1-yl)partenolida hidrocloruro; 11H, 13- (4-Metilpiperidina-1-yl)partenolida hidrocloruro; 11H, 13- Dimetilaminopartenolida maleato; 11H, 13- Dimetilaminopartenolida metiodido; o 11H, 13- (4-Metilpiperidina-1-yl)partenolida metiodido. 11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente eficaz. 12. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método de inhibición del crecimiento celular del cáncer, comprendiendo la administración a un mamífero afectado por un cáncer de una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 eficaz para inhibir el crecimiento de dichas células cancerosas. 13. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un método comprendiendo la inhibición del crecimiento celular   del cáncer mediante el contacto de dicha célula cancerosa in vitro o in vivo con una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 eficaz para inhibir el crecimiento de dicha célula cancerosa. 14. Compuesto según la reivindicación 9, que es 11H,13-dimetilaminopartenolida. 15. Composición según la reivindicación 11, donde el compuesto es 11H,13-dimetilaminopartenolida. 16. Compuesto para su uso en un método de inhibición del crecimiento celular del cáncer según la reivindicación 12, donde el compuesto es 11H,13-dimetilaminopartenolida. 21   22   23   24