Procedimiento para aliviar los efectos secundarios de la terapia con ácido retinoico y/o mejorar la eficacia sin interferir en la eficacia.

Éster de alquilo de ácido nicotínico para uso en el alivio de un efecto secundario de la terapia con ácido retinoico,

que es mitigar la compactación del estrato córneo o incrementar el espesor del estrato córneo en un sujeto que recibe terapia con ácido retinoico, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico se administra antes y de forma concurrente con dicha terapia con ácido retinoico.

Procedimiento para aliviar los efectos secundarios de la terapia con ácido retinoico y/o mejorar la eficacia sin interferir en la eficacia 5

Campo de la invención [0001] La invención se refiere al uso de ésteres de alquilo de ácido nicotínico para aliviar los efectos secundarios resultantes de la terapia con ácido retinoico y/o mejorar la eficacia sin interferir con la eficacia de la terapia con ácido retinoico, como se especifica en las reivindicaciones. Más particularmente, los ésteres de alquilo de ácido nicotínico, tales como ésteres de alquilo de ácido nicotínico de cadena lineal, nicotinato de miristilo en concreto, alivian los efectos secundarios de la terapia con ácido retinoico como se especifica en las reivindicaciones y, además, rigidez/sequedad, picor, ardor y hormigueo, como se trata más adelante. También se divulga la mejora de la diferenciación de las células de la piel incrementando la expresión de la caspasa 14 y la filagrina.

Antecedentes de la invención [0002] Los retinoides, los metabolitos naturales y análogos sintéticos de la vitamina A (retinol) , son importantes reguladores de la función cutánea. Fisher, et al., Faseb J 1996; 10: 1002-13. El ácido todo-trans-retinoico (ácido de la vitamina A) , el principal retinoide de origen natural biológicamente activo, ha sido un foco de investigación para su posible uso en tratamientos tópicos para la piel dañada por la luz durante muchos años. En 1986, se notificó que el ácido retinoico podría producir piel más lisa, menos arrugada y menos pigmentada tras unos meses de tratamiento. Kligman et al., J Am Acad Dermatol 1986; 15: 836-59.

La exposición a largo plazo de la piel a la luz solar conduce a una serie de cambios progresivos, que varían desde la pérdida de textura y tono de la piel al adelgazamiento de la epidermis y el estrato córneo (Gilchrest, Br J Dermatol 1996; 135: 867-75) , aplanamiento de la unión dermis-epidermis (Benedetto, Clin Dermatol 1998; 16: 12939) , generación de áreas de hiperpigmentación (Gilchrest, supra) , arrugas y acumulación de queratinocitos con una morfología atípica que son probables precursores de la queratosis actínica y cánceres de piel que no son melanoma (Cho, et al., J Am Acad Dermatol 2005; 53: 769-74; Lober, et al., J Am Acad Dermatol 2000; 43: 881-2) . El daño por la luz se produce en los compartimentos tanto epidérmicos como dérmicos, en los que se ha demostrado que los retinoides tienen efectos farmacológicos importantes. Gendimenico, et al., Skin Pharmacol 1993; 6 Suppl 1: 24-34; Varani, et al., J Invest Dermatol 2000; 114: 480-6; Cho, et al., supra. En la epidermis de la piel dañada por la luz la terapia tópica prolongada con retinoide tiene como resultado incrementos dependientes de la dosis del espesor de las capas epidérmica y granular, compactación del estrato córneo, disminución del contenido en melanina y mejora de la atipia epidérmica. Fisher et al., supra; Cho, et al., supra; Olsen, et al., J Am Acad Dermatol 1992; 26: 215-24; Machtinger, et al., Br J Dermatol 2004; 151: 1245-52. En los queratinocitos, los retinoides inducen proliferación, probablemente mediada por la activación del factor de crecimiento epidérmico en la hiperplasia epidérmica. Rittie, et al., J Invest Dermatol 2006; 126: 732-9.

La expresión de las queratinas K6, K16, y K17 inducida por el ácido retinoico, que habitualmente se expresan en las células epidérmicas hiperproliferativas, indica que los retinoides aumentan la proliferación celular en las capas basal y/o espinosa inferior de la epidermis. Eichner, et al., Br J Dermatol 1996; 135: 687-95. Los retinoides pueden aclarar la piel hiperpigmentada, reducir la actividad de tirosinasa en células melanocíticas cultivadas (Hoal, et al.,

Cancer Res 1982; 42: 5191-5; Kang, et al., Am J Clin Dermatol 2005; 6: 245-53) , inhibir la proliferación y la síntesis de lípidos y alterar la expresión de queratina en sebocitos humanos cultivados. Zouboulis, et al., J Invest Dermatol 1991; 96: 792-7. En la dermis, los efectos incluyen incremento de la proliferación de fibroblastos (Varani, et al., supra) , incremento en la producción de colágeno (Griffiths, et al., N Engl J Med 1993; 329: 530-5) , y menor degradación de la matriz extracelular (Fisher y Voorhees, supra) .

La degradación del colágeno en la dermis es un factor principal en la formación de las arrugas en la piel. El uso prolongado de ácido retinoico aumenta significativamente el depósito de la matriz de colágeno en las zonas de reparación dérmica y este efecto parece ser responsable de la reducción de las arrugas que acompaña al tratamiento con ácido retinoico de la piel dañada por la luz. (Cho, et al., supra; Kang, et al., supra) .

Mientras que el ácido retinoico proporciona múltiples beneficios a la piel dañada por la luz (Kang, et al., supra) , con frecuencia se acompaña de una significativa irritación de la piel que limita el cumplimiento de la terapia. Lowe, et al., J Cosmet Laser Ther 2004; 6: 79-85. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento con ácido retinoico más notificados son irritación, sequedad, pelado, eritema y sensación de ardor en la piel. Lowe, et al., supra. Estos efectos secundarios suelen tener como resultado la interrupción de la terapia.

Por tanto, se necesita un modo de disminuir o eliminar los efectos secundarios asociados con la terapia con ácido retinoico.

Los mecanismos que conducen a los efectos secundarios de retinoides todavía no se han entendido por completo, pero se sabe que la terapia con ácido retinoico alteran la función de la barrera del estrato córneo, evaluado mediante mediciones de TEWL. Tagami, et al., Br J Dermatol 1992; 127: 470-5. La alteración de la barrera se ha atribuido a la hiperplasia epidérmica inducida por retinoides (Varani, et al., Arch Dermatol Res 2003; 295: 25562) y a la alteración del programa de diferenciación terminal (Fisher, et al., supra) . El eritema, que refleja la producción de citocinas epidérmicas tales como la IL-1, puede ser el resultado de la proliferación de queratinocitos estimulada por retinoides directamente o como consecuencia de la alteración de la barrera epidérmica. Wood, et al., J Invest Dermatol 1996; 106: 397-403; Blanton, et al., Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 1273-7. La compactación del estrato córneo inducido por retinoides (Olsen, et al., supra; Machtinger, et al., supra) está probablemente relacionada con la alteración de la barrera, dado que el espesor del estrato córneo es un determinante principal de la función de barrera (Ya-Xian, et al., Arch Dermatol Res 1999; 291: 555-9; de Jongh, et al., Br J Dermatol 2006; 154: 651-7) .

Se han desarrollado derivados de la niacina para una liberación tópica óptima de ácido nicotínico a la piel (Jacobson, et al., Developing Topical Prodrugs for Skin Cancer Prevention. En: Fundamentals of Cancer Prevention (Alberts DS, Hess, Lisa M., ed) . Berlín Heidelberg: Springer-Verlag, 2005: 139-60) y se ha demostrado que potencian la diferenciación epidérmica en la piel dañada por la luz, lo que tiene como resultado un incremento del espesor del estrato córneo y la epidermis, y potenciación de la función de barrera de la piel, evaluado mediante la disminución de las tasas de TEWL. Jacobson, et al., Experimental Dermatology, en prensa. Los derivados de niacina también se describen en las patentes de EE.UU. Nº 6.337.065, 6.677.361, 6.750.234 y 6.924.299.

Uno de estos derivados de niacina es el nicotinato de miristilo, que se desarrolló para una óptima liberación tópica del ácido nicotínico en la piel. Se ha demostrado que el nicotinato de miristilo potencia la diferenciación epidérmica en la piel dañada por la luz, lo que tiene como resultado un incremento del espesor del estrato córneo y la epidermis, y potenciación de la función de barrera de la piel, evaluado mediante la disminución de las tasas de TEWL. Jacobson, et al., Experimental Dermatology, en prensa.

Tashtoush Bassam M et al. "Analysis and stability study of myristil nicotinate in dermatological preparations by high-performance liquid chromatography" en Journal of pharmaceutical and biomedical analysis vol. 43 n. 3, 16 October 2006 en las páginas 893-899, XP005870889, ISSN: 0731-7085 divulgan que el nicotinato de miristilo es un profármaco éster en desarrollo para mitigar la alteración de la barrera de la piel resultante de la terapia con retinoide y/o para mitigar los efectos secundarios de las terapias actuales que alteran la función de barrera.

Jacobson M K et al. "Enhancement of human skin barrier integrity by nicotinic acid derivatives" en Journal of investigative dermatology, vol. 122, n. 3 March 2004 (2004-03) página 58A divulgan que el nicotinato de miristilo aumenta de forma... [Seguir leyendo]

1. Éster de alquilo de ácido nicotínico para uso en el alivio de un efecto secundario de la terapia con ácido retinoico, que es mitigar la compactación del estrato córneo o incrementar el espesor del estrato córneo en un sujeto que recibe terapia con ácido retinoico, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico se administra antes y de forma concurrente con dicha terapia con ácido retinoico.

2. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico es para administración tópica. 10

3. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico es para administración dérmica o transdérmica.

4. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho éster de alquilo de ácido 15 nicotínico contiene una cadena de alquilo no ramificada de 8 a 18 átomos de carbono.

5. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico es nicotinato de miristilo o nicotinato de palmitoílo.

6. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho éster de alquilo de ácido nicotínico se administra a dicho sujeto durante al menos un mes antes de la administración de dicha terapia con ácido retinoico.

7. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho sujeto es un mamífero. 25

8. El éster de alquilo de ácido nicotínico para el uso de la reivindicación 7, en el que dicho mamífero es un ser humano.