USO DE DERIVADO DE AMIDA DE GE 2270 FACTOR A3 PARA EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ.

Uso del compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que: R representa metoximetilo,

R1 representa metilo, R2 representa metilo, Y representa el grupo y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención tópicos del acné

El objeto de esta invención es proporcionar un medicamento para el tratamiento o la prevención del acné. Más particularmente, el alcance de esta investigación se refiere al uso del compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

10 en la que: R representa metoximetilo, 15 R1 representa metilo, R2 representa metilo, Y representa el grupo

**(Ver fórmula)**

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención tópicos del acné.

25 Un objeto adicional de la invención es el uso del compuesto de fórmula I anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico del acné en mamíferos que padecen dicho trastorno cutáneo que comprende administrar por vía tópica el compuesto de fórmula (I) anterior y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo

a dicho mamífero en una cantidad suficiente para proporcionar actividad inhibidora sobre la proliferación de Propionibacterium acnes. Con la expresión “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables”, tal como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones, se hace referencia a aquellas sales con ácidos que desde los puntos de vista de formulación, fabricación y biológico, son compatibles con la práctica farmacéutica.

Las sales de adición de ácido representativas y adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellas sales formadas mediante reacción convencional tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, succínico, cítrico, ascórbico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, glutámico, canfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, dodecanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y similares.

El compuesto de fórmula (I) anterior es un derivado de amida conocido del antibiótico GE 2270 factor A3. Este último compuesto, que corresponde al compuesto de fórmula (I) anterior en el que Y representa un grupo hidroxilo, también es un compuesto conocido. Dicho derivado de amida del antibiótico GE 2270 factor A3 de fórmula (I), su preparación mediante amidación del antibiótico GE 2270 factor A3, así como la preparación de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se describen en el documento US 5.599.791.

El acné vulgar, el estado cutáneo crónico más común observado por los dermatólogos, es un trastorno de la unidad pilosebácea caracterizado por pápulas, comedones y pústulas. La cara, la espalda y el tórax son las zonas más comúnmente afectadas, ya que poseen un gran número de glándulas sebáceas, aproximadamente nueve veces la concentración encontrada en otras partes del cuerpo1). Afecta a más de diecisiete millones de personas en los EE.UU. y se ha estimado que el 85 por ciento de la población adolescente experimenta este estado. El acné afecta a ambos sexos con una incidencia pico a los 14-17 años para las chicas y a los 16-19 años para los chicos2). También afecta al 8 por ciento de adultos de 25-34 años de edad y al 3 por ciento de los que tienen 35-44 años3). Sin embargo, el número de pacientes con más de 25 años que padece acné vulgar está aumentando. En particular, pueden resultar afectadas mujeres adultas y pueden experimentar erupciones premenstruales. En cualquier caso, el acné grave tiende a ser más común en hombres adolescentes que en personas de otros grupos de edad.

Aunque la causa principal del acné es la hiperreactividad del órgano diana a los andrógenos circulantes provocando la producción en exceso de sebo en el folículo, la infección bacteriana secundaria también desempeña un papel importante que se favorece por la descamación anómala del epitelio folicular. El aumento de la cantidad de sebo producido, combinado con números excesivos de células epiteliales descamadas de las paredes del folículo sebáceo, se acumula dentro e hincha el folículo, dando como resultado la formación de una lesión precursora clínicamenteinadvertida de acné vulgar denominada microcomedón. Hay varias explicaciones para la hipercornificación ductal. Éstas incluyen los efectos comedogénicos de ciertos lípidos sebáceos, un defecto controlado por andrógenos, el control retinoide, la modulación de citocina local y los efectos de las bacterias ductales4). Propionibacterium acnes es un miembro de la flora bacteriana residente y reside en los folículos sebáceos. El entorno anaerobio de los folículos que están taponados, de hecho, facilita particularmente la proliferación de P. acnes produciendo la liberación de factores quimiotácticos y mediadores proinflamatorios en el folículo y la dermis circundante lo que conduce a inflamación5),6),7). La investigación minuciosa de los tipos celulares y las moléculas de adhesión podría respaldar el punto de vista de que la inflamación del acné es una respuesta normal de tipo 4 en las primeras 76 h8),9),10).

Las manifestaciones clínicas de estos acontecimientos fisiopatológicos incluyen comedones no inflamatorios cerrados (espinilla negra) o abiertos (espinilla blanca), así como lesiones inflamatorias, incluyendo pápulas, pústulas, quistes y nódulos11).

El acné puede dividirse en leve, moderado y grave basándose en el número de lesiones y en la superficie de la piel afectada. El acné leve se caracteriza por comedones abiertos y cerrados acompañados a veces por pocas lesiones inflamatorias superficiales, el acné moderado se caracteriza por el incremento de lesiones inflamatorias mayoritariamente superficiales con pústulas que tienden a dejar cicatrices con el tiempo. Nódulos y quistes con cicatrización marcada caracterizan al acné grave.

Aunque el acné no es una enfermedad potencialmente mortal, se ha relacionado con una morbilidad psiquiátrica durante muchos años. El estrés emocional puede agravar el acné, y los pacientes con acné desarrollan problemas psiquiátricos como consecuencia de su estado12). Los problemas psiquiátricos asociados con el acné incluyen problemas de autoestima/autoconfianza, imagen corporal, vergüenza/aislamiento social, depresión, ansiedad, ira, preocupación por el acné, frustración/confusión, limitaciones en su estilo de vida, y problemas de relación con la familia13),14). Las cicatrices permanentes son otra consecuencia relevante del acné.

El tratamiento y la prevención del acné incluyen diversas terapias tópicas y sistémicas y dependen del tipo de las lesiones clínicas presentes. El tratamiento satisfactorio del acné también requiere la evaluación meticulosa del paciente seguido por la consideración de varios factores relacionados con el paciente, por ejemplo, edad, tipo de piel, estados coexistentes, estilo de vida, regularidad menstrual. El agente ideal tendría como diana cada uno de los factores patogénicos sin producir efectos adversos. Sin embargo, todavía no ha aparecido ningún agente terapéutico tópico individual que pueda mejorar todos los factores implicados en la etiopatogenia del acné vulgar. A menudo se prefiere la terapia tópica debido a su seguridad en comparación con otras formas de tratamiento15). Las terapias tópicas actuales incluyen agentes comedolíticos tales como tretinoína, adapaleno, ácido azelaico, tazaroteno y ácido salicílico; agentes antimicrobianos tales como peróxido de benzoílo; antibióticos tales como clindamicina, eritromicina y tetraciclina; y agentes antiinflamatorios tales como sulfacetamida sódica. A menudo se añaden antibióticos orales al régimen de tratamiento cuando el acné no responde satisfactoriamente a la terapia tópica. Otros tratamientos sistémicos para el acné más grave, persistente, incluyen estrógenos, antiandrógenos e isotretinoína.

La erradicación de P. acnes constituye un enfoque lógico para el tratamiento eficaz, puesto que la mera presencia de este microorganismo define parcialmente el trastorno4). El peróxido de benzoílo ejerce su actividad bactericida sobre P. acnes generando especies reactivas de oxígeno en el folículo sebáceo16). Es muy eficaz en combinación con cualquier antibiótico tópico o tretinoína17) El efecto adverso principal del peróxido de benzoílo es la irritación local, particularmente pronunciada al inicio de la terapia. Otros efectos adversos registrados incluyen eritema, sequedad y dermatitis de contacto alérgica (1-3% de los pacientes).... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

R representa metoximetilo, R1 representa metilo, R2 representa metilo, Y representa el grupo

15 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo;

**(Ver fórmula)**

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención tópicos del acné.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se asocia con un componente adicional que tiene acción auxiliar en el tratamiento del acné o proporciona beneficios cutáneos.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el componente adicional que tiene acción auxiliar en el tratamiento del acné o proporciona beneficios cutáneos se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, agente antimicrobiano, agente comedolítico, agente antiinflamatorio no esteroideo, agente antiinflamatorio esteroideo, vitamina, agente controlador de sebo o aceite, agente de cicatrización cutánea y agente de acondicionamiento cutáneo.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el antibiótico se selecciona del grupo que consiste en eritromicina, tetraciclina y clindamicina.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en

clorhexidina, peróxido de benzoílo, 1-pentadecanol, cedreno, cariofileno, longifoleno, tuyopseno. 5

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente comedolítico se selecciona del grupo que consiste en tretinoína, adapaleno, ácido azelaico, tazaroteno, ácido salicílico.

7. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que 10 consiste en ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno y sulfacetamida.

8. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente antiinflamatorio esteroideo es hidrocortisona.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que la vitamina es ácido retinoico. 15

10. Uso según la reivindicación 3, en el que, el agente controlador de sebo o aceite es arcilla/silicio.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se incorpora en una composición farmacéutica adecuada para la

20 administración tópica en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,1 y el 10 por ciento en peso de dicha composición farmacéutica.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que las sales de adición de ácido farmacéuticamente

aceptables son sales con ácido clorhídrico o ácido láctico. 25

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento está en la forma de una crema, loción, espuma, aerosol, emulsión o gel.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el medicamento incluye excipientes 30 farmacéuticamente aceptables.

15. Medicamento para su uso en el tratamiento tópico del acné que comprende un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

35 en la que:

R representa metoximetilo, R1 representa metilo, R2 representa metilo, Y representa el grupo

**(Ver fórmula)**

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. 10

16. Medicamento para su uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o

15 una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo está contenido en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,1 y el 10 por ciento en peso de dicho medicamento.

18. Medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el medicamento está en la

forma de una crema, loción, espuma, aerosol, emulsión o gel. 20

19. Medicamento para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son sales con ácido clorhídrico o ácido láctico.

20. Medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, que comprende además un componente 25 adicional que tiene acción auxiliar en el tratamiento del acné o proporciona beneficios cutáneos.

21. Medicamento para su uso según la reivindicación 20, en el que el componente adicional que tiene acción auxiliar en el tratamiento o proporciona beneficios cutáneos se define según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.