USO COMBINADO DEL L-CARNITINA, ACETIL L-CARNITINA Y PROPIONIL L-CARNITINA PARA EL TRATAMIENTO DE OLIGOASTENOTERATOSPERMIA.

Uso de una combinación de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L­ carnitina,

o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia

La invención descrita en el presente documento se refiere al uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, en combinación, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia de cualquier origen: inflamatorio, idiopático, hormonal, o asociado a varicocele.

La ruta común final de todas estas formas de infertilidad es la acumulación local de oxígeno sin radicales (Pasqualotto F.F. et al., Fertil. Steril. 73: 459 -464, 1999). Para combatir esta acumulación se pueden usar fármacos antioxidantes.

La mayoría de los antioxidantes disponibles actualmente en el mercado farmacéutico (vitamina E, glutatión, NADH) actúan de una manera no relacionada con el ciclo de Krebs, y por lo tanto de una manera relacionada solamente con la dosificación de fármaco y no con el metabolismo celular.

La heterogeneidad sustancial topográfica y temporal (dentro del mismo testículo) de espermatogénesis humana (Silber S. J., Clin. Obstet. Gynaecol. 43:843 -888, 1999) hace imposible establecer una dosificación "fija" de antioxidantes, ya que esto conduciría a dosificación superior e inferior.

Una reducción excesiva de oxígeno sin radicales conduce a una inhibición del acrosoma y reacción de capacitación de los espermatozoides (Ochendorf F.R., Hum. Reprod. Update. 5: 399 -402,1999), mientras una concentración demasiado alta conduce a anormalidades morfológicas de propio espermatozoide (Gattuccio F., et. al., Varicocele 2000, Cofese Editore, Palermo 2000).

En Human Reprod. 13: 3090 -3093, 1998, se ha propuesto un sistema de puntuación semicuantitativo basándose en los resultados de US Doppler para distinguir entre las azoospermias obstructivas y no obstructivas.

En Human. Reprod. 15: 2554 -2558, 2000, se reseña que la arteria testicular transmediastínica tiene un índice de resistividad significativamente mayor en los sujetos con azoospermia no obstructiva que en los controles y en sujetos oligoastenospérmicos.

En Fertil. Steril. 75:1088 -1094, 2001, se reseña que el índice de pulsatilidad de la arteria testicular es mayor en la azoospermia obstructiva que en la no obstructiva.

En J. Urol. 163:135, 2000, se reseña que el flujo sanguíneo intratesticular y la velocidad de flujo sanguíneo son significativamente menores en los sujetos con maduración detenida de la espermatogénesis, es decir con hipoplasia de las células germinales.

Los espermatozoides se producen en los testículos y experimentan maduración post

gonadal en el epidídimo con el fin de adquirir su capacidad de fertilización.

En plasma, las proteínas de alto peso molecular y pequeñas moléculas tales como las que no tienen carnitinas facilitan la maduración de los gametos en las células competentes, funcionales.

L-carnitina epididimal, que procede del plasma, tiene un efecto beneficioso sobre los espermatozoides. Entra en los espermatozoides mediante difusión pasiva y se acetila solamente en los espermatozoides maduros.

La relación entre la combinación endógena de carnitinas libres y acetiladas y el porcentaje progresivo de motilidad de esperma indican una función metabólica más importante relacionada con el movimiento flagelar.

De este modo, el principio de la motilidad de esperma, en el epidídimo, es probablemente independiente del sistema de carnitina, mientras que las propiedades de energía de acetil L-carnitina son relevantes en situaciones de "crisis de energía".

La acumulación de carnitinas libres en el citoplasma en espermatozoides maduros tiene que ver con una forma protectora del metabolismo mitocondrial que es útil para la supervivencia de estas células aisladas.

Ya se conoce el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina en combinación.

En la Patente Europea EP 0 973 415, se describe una composición dietética que consta de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, que es útil para los atletas sometidos a un esfuerzo físico intenso, o para individuos asténicos.

En la solicitud de patente WO 99/17623, se describe una composición dietética que consta de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina para el tratamiento de síndrome de abstinencia de alcohol.

También se conoce el uso de L-carnitina y de las alcanoil L-carnitinas para el tratamiento de la infertilidad masculina.

En Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4): 157 -159, 1995, se reseña que la administración de L-carnitina, en un grupo de pacientes con astenospermia idiopática, mejora la motilidad del esperma e incrementa el recuento de esperma en 37 de los 47 pacientes tratados.

En Dermatol. Monatschr. 169: 572 -575, 1983, se confirman los mismos resultados.

En Andrologia, 26: 155 -159, 1994, se reseña que la administración de L-carnitina en pacientes no fértiles produce una mejora significativa de tanto naturaleza cuantitativa como cualitativa en la motilidad de esperma.

En Fertilität 4:1-4, 1988, se reseña que la terapia con L-carnitina en pacientes no fértiles conduce a un incremento en los niveles de carnitina en los espermatozoides y al mismo tiempo un incremento en la motilidad de esperma y recuento de esperma.

Loumbakis P., et al. (12th Congress of the European Association of Urology, Paris, 1-4 septiembre, 1996) reseñan datos preliminares que indican que la administración de L-carnitina puede tener un efecto positivo sobre la calidad del esperma.

En Acta Eur. Fertil. 23(5):221 -224, 1992, se reseña que el uso de acetil L-carnitina en pacientes con oligoastenospermia idiopática no tiene ningún efecto sobre la densidad del esperma, pero induce un incremento progresivo en la motilidad del esperma.

En el documento US 6.090.848, se reseña que la combinación de L-carnitina y acetil Lcarnitina es útil para el tratamiento de oligoastenoteratospermia.

Los compuestos conocidos mencionados anteriormente se consideran ciertamente buenos agentes terapéuticos, pero sin embargo presentan un número de inconvenientes.

De hecho, como se ha mencionado anteriormente, en Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4): 157 -159, 1995, se reseña que la administración de L-carnitina a un grupo de pacientes con oligoastenoteratospermia idiopática mejora el recuento de esperma e incrementa la motilidad del esperma en 37 de 47 pacientes tratados, mientras, en Acta Eur. Fertil. 23(5): 221 -224, 1992, se reseña que el uso de acetil L-carnitina en pacientes con oligoastenospermia idiopática

no tiene ningún efecto sobre la densidad del esperma.

La combinación descrita en el documento US 6.090.848, que se considera como el mejor conocido hasta la fecha, se usó como compuesto de referencia durante el estudio de la actividad de la composición de acuerdo con la presente invención. Los resultados obtenidos, reseñados en el presente documento más adelante, confirmó la actividad de la composición descrita en el documento US 6.090.848, pero también demostraron, sorprendentemente e inesperadamente, que la combinación de acuerdo con la presente invención es más activa que la que la composición descrita en el documento US 6.090.848.

En el campo médico, todavía se percibe fuertemente la necesidad de disponibilidad de las composiciones útiles para el tratamiento de oligoastenoteratospermia, que no presenten las desventajas de los compuestos, o que mejoren los resultados obtenidos con la mejor de las composiciones conocidas actualmente en uso.

Ahora se ha encontrado que el uso de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil Lcarnitina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación, ha probado ser capaz de ejercer un efecto sinérgico sorprendente en el tratamiento de todas las formas de oligoastenoteratospermia.

Un objeto de la presente invención por lo tanto es el uso de sales internas de Lcarnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia.

Un objeto adicional de la presente invención es el uso de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligospermia.

Un objeto adicional de la presente invención...

1. Uso de una combinación de sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil Lcarnitina, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligoastenoteratospermia.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una medicina para el tratamiento de oligospermia.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una medicina para el tratamiento de astenospermia.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una medicina para el tratamiento de teratospermia.

5. Uso de una combinación de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de oligoastenoteratospermia.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de oligospermia.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de astenospermia.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, para la preparación de una composición nutricional para el tratamiento de teratospermia.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5 en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato de ácido, citrato, citrato de ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato de ácido, fumarato, fumarato de ácido, fumarato de magnesio, glicerofosfato, lactato, maleato y maleato de ácido, mucato, oxalato, oxalato de ácido, pamoato, pamoato de ácido, sulfato, sulfato de ácido, fosfato de glucosa, tartrato, tartrato de ácido, tartrato de magnesio, sulfonato de 2-amino etano, sulfonato de metano, tartrato de colina, tricloroacetato y trifluoroacetato.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las sales internas de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables están en una mezcla o se envasan de manera separada.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la relación molar de L-carnitina a acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o de sus sales farmacéuticamente aceptables varía entre 2,48 : 0,098 : 0,092 a 0,186 : 0,98 : 0,92.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la relación molar de L-carnitina a acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o de sus sales farmacéuticamente aceptables varía entre 2,48 : 0,49 : 0,46 a 0,62 : 0,49 : 0,.46.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la relación molar de L-carnitina a acetil L-carnitina y propionil L-carnitina o de sus sales farmacéuticamente aceptables varía entre 2,48 : 0,98 : 0,92 a 1,24 : 0,49 : 0,23.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la medicina o la composición nutricional en forma de dosificación unitaria contiene sal interna de L-carnitina en cantidades que varían entre 4,0 g y 0,30 g, sal interna de acetil L-carnitina en cantidades que varían entre 0,20 y 2,0 g, y sal interna de propionil L-carnitina en cantidades que varían entre 0,20 g y 2,0 g, o cantidades equimolares de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la forma de dosificación unitaria contiene 2 g de sal interna de L-carnitina, 1 g de sal interna de acetil L-carnitina y 0,5 g de sal interna de propionil L-carnitina o cantidades equimolares de sus sales farmacéuticamente aceptables.