UNA SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE FLAVONAS SUSTITUIDAS CON PIRROLIDINAS.

Una síntesis enantioselectiva de flavonas sustituidas con pirrolidinas CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere a una síntesis enantioselectiva de un intermedio usado en la síntesis del enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, representadas por los compuestos de Fórmula 1 o sales de los mismos, que son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina y pueden usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Las cinasas dependientes de la ciclina (Cdk) son enzimas esenciales para el control de la evolución del ciclo celular. Se considera que los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina tienen utilidad terapéutica frente a una amplia variedad de enfermedades proliferativas, en especial el cáncer. En consecuencia, las CDK se han utilizado en el descubrimiento de fármacos y se han identificado y estudiado varios inhibidores de moléculas pequeñas de CDK. Se han descrito inhibidores de complejos de CDK/ciclina representados por la siguiente Fórmula general 1: en la que Ar se define en la descripción detallada; en la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, que se incorpora en este documento por referencia. Estos compuestos muestran buena selectividad y citotoxicidad frente a diversas líneas celulares proliferativas. Los nuevos compuestos descritos en la solicitud de patente ya mencionada, tienen dos centros quirales y por lo tanto pueden existir como cuatro enantiómeros, es decir, (+)-trans, (-)-trans, (+)-cis y (-)-cis. La quiralidad ha adquirido importancia creciente en la industria farmacéutica, que evidencia por el hecho de que más del 80% de los fármacos desarrollados hasta la fecha tienen propiedades quirales. Los diversos enantiómeros pueden desarrollar completamente efectos diferentes en el organismo, de tal manera que sólo una de dos o más formas enantioméricas administradas puede ser eficaz. En el caso de los compuestos de Fórmula 1, se ha observado que únicamente los enantiómeros (+)-trans tienen actividad mientras que los enantiómeros (-)-trans son inactivos. Un estudio exhaustivo, realizado por los presentes inventores, sobre la eficacia de los compuestos racémicos de Fórmula 1 y sus enantiómeros por separado, dio como resultado la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante. La administración del enantiómero (+)-trans activo de cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula 1, prácticamente libres de sus otros isómeros, permitiría básicamente una reducción de la dosis del fármaco. Debido a la importancia de los enantiómeros (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1 como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, existe la necesidad de desarrollar un proceso de síntesis económico y eficaz para su producción. [0003] La Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante describe un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de una pirrolidina sustituida con una flavona representada por la siguiente Fórmula 1; 2 E06766035 26-10-2011   en el que Ar se define en la descripción detallada. [0004] El proceso según se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, comprende la resolución de un compuesto intermedio y la conversión posterior del compuesto intermedio resuelto, para dar el compuesto representado por la Fórmula 1. Por ejemplo, la (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona se preparó por resolución de un intermedio, concretamente, el (±)-trans-[1-metil-3- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol y la posterior conversión del isómero (-)-trans del intermediario a (+)trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona. La preparación del isómero (- )-trans del intermedio comprende las etapas de tratar su racemato con un auxiliar quiral para obtener las correspondientes sales diasteroméricas (+)- y (-)-trans seguido de la separación de la sal diastereomérica deseada por cristalización, y tratarla con una base para obtener los enantiómeros (-)-trans deseados. Este método de resolución implica un procesamiento significativo y también el uso de agente de resolución que hace costoso al proceso. El reciclado parcial del agente de resolución es factible pero tal reciclado es costoso ya que requiere procesamiento adicional y también está asociado con la generación de desechos. El enantiómero no deseado no puede reciclarse y se desecha. El rendimiento teórico máximo del intermedio clave obtenido es solamente del 50% en la síntesis a escala de laboratorio, debido a la pérdida de la mitad del racemato. Este rendimiento puede reducirse adicionalmente debido a la necesidad de una pureza quiral elevada (>95% de exceso enantiomérico). Por lo tanto, existe la necesidad evidente de desarrollar una síntesis asimétrica alternativa que pueda proporcionar el enantiómero (+)-trans deseado de una manera eficiente y más específica. [0005] La presente descripción proporciona un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1, que es un proceso enantioselectivo. El proceso permite una síntesis eficaz a gran escala, superando las desventajas de la técnica de resolución convencional. [0006] El documento WO2004/004632 describe un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A a partir de (+/-)-trans-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina-3-ol. El proceso implica la conversión del grupo hidroxilo de dicho compuesto de partida en un buen grupo saliente en presencia de una base, seguido de contracción del anillo usando una base en un disolvente apropiado para obtener el compuesto racémico de fórmula A, que se resuelve adicionalmente usando un auxiliar quiral para obtener el compuesto de fórmula A. [0007] También se describe un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula A en NAIK et. al.: Tetrahedron, vol. 44, Nº 7, 1998, páginas 2081-2086. Naik et al describen que la contracción del anillo de 1-metil-4- (2,4,6-trimetoxifenil)piperidin-3-il metanosulfona conduce a compuestos de Fórmula A. [0008] La presente descripción proporciona un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; en la que Ar se define en la descripción detallada. 3 E06766035 26-10-2011   [0009] El proceso de la presente invención también comprende la síntesis enantioselectiva de un compuesto de la siguiente Fórmula A; que es el precursor quiral del compuesto de Fórmula 1; [0010] El proceso de la presente descripción proporciona una síntesis enantioselectiva de los enantiómeros (+)trans de los compuestos de Fórmula 1, que carece de las desventajas del proceso que se ha mencionado anteriormente. [0011] El proceso tiene también otra ventaja más en cuanto a coste y tiempo ya que todos los intermedios en el proceso son cristalinos y no requieren purificación adicional. [0012] La presente descripción se refiere a un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenhidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1- C4 y arilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que pueden contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en el que R4 es alquilo C1-C4 o arilo. [0013] Para el fin de la descripción, a continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que se definan de algún otro modo en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo más grande. No deben interpretarse en el sentido literal. Tampoco son definiciones generales y son pertinentes únicamente para esta solicitud. [0014] El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. además, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" incluye grupos alquilo sin sustituir, así como grupos alquilo, que están sustituidos con uno o más sustituyentes diferentes. Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación del compuesto (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il)-metanol representado por la Fórmula A; que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reductor es un hidruro. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el hidruro se selecciona entre hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilo y aluminio y borohidruro sódico. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente usado es un éter. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico. 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto E se prepara: (a) realizando una adición de Michael estereoespecífica de malonato de dimetilo a (E)-2-nitro-3-(2,4,6trimetoxifenil)acrilato de metilo en un disolvente en presencia de un complejo catalizador, una base y tamices moleculares, en el que el complejo catalizador comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo metálico, para obtener (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto B); (b) tratando el compuesto B como se obtuvo en la etapa (a) con un agente reductor en un disolvente para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo representado por la siguiente Fórmula C; 14 E06766035 26-10-2011   (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto C); (c) tratando el compuesto C con cloruro sódico en un disolvente y calentando la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 120 ºC a 170 ºC para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, representado por la siguiente Fórmula D; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto D); y (d) haciendo reaccionar el compuesto D con un agente de metilación en un disolvente y una base seleccionada entre: un hidruro de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino, seguido del sometimiento de la mezcla resultante de compuestos cis y trans a hidrólisis alcalina con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, y calentando la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 50 ºC a 100 ºC para obtener el compuesto E en forma de un isómero individual, el isómero trans. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ligando quiral de bis(oxazolina) usado en la etapa (a) es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'-(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-inden[1,2d]oxazol). 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el complejo metálico usado en la etapa (a) se selecciona entre: trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de cinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de cinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de cinc y acetilacetonato de níquel. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el complejo metálico es trifluorometansulfonato de magnesio. 10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la base usada en la etapa (a) de la reivindicación 6 se selecciona entre: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, Netilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la base es N-metilmorfolina. 12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando cloruro estannoso como agente reductor. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente es acetato de etilo. 14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando níquel Raney como agente reductor. E06766035 26-10-2011   15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida. 16. Un proceso como se ha indicado en la reivindicación 1 que comprende las etapas de: (i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F); (ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)etanona representada por la siguiente Fórmula G; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto G); (iii) hacer reaccionar el compuesto G con un éster de fórmula ArCOOCH3, en la que Ar es como se ha definido anteriormente en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno seguido de ciclación catalizada con ácido para dar el compuesto dimetoxi representado por la siguiente Fórmula 2; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2); (iv) someter el compuesto 2 a desmetilación calentándolo con un agente de desmetilación a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el enantiómero (+)-trans deseado del compuesto representado por la Fórmula 1: 16 E06766035 26-10-2011   en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenohidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en la que R4 es alquilo C1-C4 o arilo; y, (v) opcionalmente, convertir el compuesto resultante de Fórmula 1 en una sal farmacéuticamente aceptable. 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el catalizador en la etapa (i) se selecciona entre: ácido polifosfórico y un ácido de Lewis seleccionado entre: cloruro de cinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro. 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el álcali en la etapa (ii) se selecciona entre: hidróxido sódico e hidróxido potásico. 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la base en la etapa (iii) se selecciona entre: hidruro sódico, n-butil litio, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio, y el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano. 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el agente de desmetilación de la etapa (iv) se selecciona entre clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio. 17 E06766035 26-10-2011