Un procedimiento en un solo matraz para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 14 en una composición de acuerdo con la Fórmula 17,

comprendiendo el procedimiento: a) calentar la composición de acuerdo con la Fórmula 14 en presencia de al menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 15; en la que R 1 es H, metilo, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo tetrahidropiranilo; R 2 es H, metilo, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un formil-éster, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo alquilamidocarbonilo; y X es un halógeno; b) oxidar la composición de acuerdo con la Fórmula 15 con al menos un agente oxidante para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 16; en la que R 3 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo acilo. c) reducir la composición de acuerdo con la Fórmula 16 con al menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 17; en la que el al menos un agente reductor incluye un agente reductor que se elige entre el grupo que consiste en una combinación de hidrógeno presurizado y un catalizador soportado sobre metal elegido entre M/C, en el que M es Pd, Pt, Ru, o Rh y C es carbono

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método para la producción 14 hidroxil-opiáceos, y más particularmente a un método para producir 14-hidroxil-opiáceos a través de derivados de 1-halo5 nortebaína.

Un ejemplo de un 14 hidroxil-opiáceo es la oxicodona. La oxicodona es un agonista opioide semisintético que se usa como una alternativa a la morfina para controlar el dolor agudo severo postoperatorio o el dolor por cáncer. La oxicodona se produce comercialmente en la actualidad en dos etapas a partir de tebaína que se extrae de una fuente natural o sintéticamente derivada de un producto natural. La tebaína sintética se prepara en al menos tres etapas a partir de hidrocodona que se genera en dos etapas a partir de codeína.

En términos más generales, los métodos convencionales para producir 14 hidroxil-opiáceos implican típicamente métodos sintéticos de varias etapas que son costosos e ineficaces. Los intentos por mejorar la eficacia han incluido el uso de oxidantes de metales de transición tal como tetróxido de rutenio, óxido de manganeso (IV), y compuestos de cobalto catalíticos con oxígeno o aire sobre codeína o derivados de morfina seguido de reducción de la 14-hidroxil-codeínona resultante. En general, estos métodos oxidativos dan como resultado un bajo rendimiento en parte por el difícil aislamiento de las mezclas complejas de subproductos en las sales inorgánicas que quedan, y conlleva una poca reproducibilidad.

También se han intentado métodos enzimáticos de conversión, pero estos métodos, debido a 20 las bajas concentraciones de sustrato opiáceo en el medio de reacción y cinéticas lentas, son costosos y difíciles de escalar.

La ruta convencional para preparar tebaína está descrita en la bibliografía tal como sigue:

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Ruta convencional para preparar tebaína 25 Esquema 1 Similarmente, según se informa la 1-bromotebaína ha sido sintetizada a partir de la Fórmula 7 tal como sigue:

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Esquema 2

Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1924, volume 57, páginas 1404 a 1423, describe los factores que influyen en la reducción de bromocodona.

El documento WO 01/29047 describe un método para la preparación de oxicodona, y sus sales, a partir de codeína, comprendiendo dicho método la oxidación de codeína a codeínona, formación de derivado dienolsilil-éter de codeínona en una base amina fuerte, oxidación del derivado dienolsilil-éter usando ácido peracético, e hidrogenación del producto resultante 14-hidroxicodeínona.

El documento WO 2004/108090 describe un procedimiento para fabricar oxicodona. El procedimiento de fabricación implica las siguientes etapas: (a) se convierte la codeína o la sal de codeína (p.ej. fosfato de codeína) en el intermedio N-carboalcoxi- o N-carboariloxinorcodeína; (b) el intermedio Ncarboalcoxi- o N-carboariloxinorcodeína resultante de la etapa (a) se oxida para dar el intermedio Ncarboalcoxi- o N-carboariloxinorcodeínona; (c) el intermedio N-carboalcoxi- o N-carboariloxinorcodeínona resultante de la etapa (b) se enoliza con una base y el enolato resultante es entonces metilado para dar el intermedio N-carboalcoxi- o N-carboariloxinortebaína; (d) el intermedio N-carboalcoxi-o Ncarboariloxinortebaína resultante de la etapa (c) se reduce para dar tebaína; (e) la tebaína resultante de la etapa (d) se oxida para dar el intermedio 14-hidroxicodeínona; y (f) el intermedio 14-hidroxicodeínona resultante de la etapa (e) se hidrogena para dar oxicodona.

El documento WO 03/018588 describe un procedimiento para la preparación de un derivado 14-hidroxinormorfinona que comprende una reacción con un oxidante de cobalto (II) en presencia de una base suave y aire u oxígeno como el cooxidante.

Por tanto, existe una necesidad de un método mejorado de conversión que sea fácilmente escalable y económico para propósitos de fabricación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la presente invención es proporcionar una alternativa totalmente sintética para el uso de tebaína derivada naturalmente y rutas más eficaces para la preparación de productos opiáceos 14hidroxilados incluidos, sin ser limitantes, oxicodona, oximorfona, naloxona, nalmefeno, nalbufina, naltrexona y el producto intermedio útil noroximorfona. Por tanto, la presente invención proporciona el método de la reivindicación 1.

Un aspecto de la presente invención utiliza un complejo de metal de transición de fórmula [M(PR4R5R6)nXm]p; en el que M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se eligen entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y sus combinaciones; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es al menos 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En una realización ilustrativa de la presente invención, se proporciona un método para la conversión de 14-hidroxil-opiáceos a través de derivados de 1-halo-tebaína, tal como se muestra en el Esquema 3, a continuación.

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Esquema 3

La etapa a) es la preparación de una composición de acuerdo con la Fórmula 10 en una síntesis en un solo matraz a partir de una composición de acuerdo con la Fórmula 9,

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5 en la que R1 es H, metilo, un bencilo, un bencilo sustituido, un arilo, un acilo, un alcoxicarbonilo, o tetrahidropiranilo;

R2 es H, metilo, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, o un alcoxicarbonilo, o un alquilamidocarbonilo; y

R3 es un grupo alquilo, incluido, sin ser limitante, un grupo alquilo C1-C6 derivado de un alcohol incluido, 10 sin ser limitante, metanol, etanol, n-propanol, y n-butanol, un grupo arilo o un grupo acilo.

En esta realización de la presente invención se convierte catalíticamente una composición de Fórmula 9 en un composición Fórmula 10 en presencia de al menos un complejo de metal de transición de fórmula [M(PR4R5R6)nXm]p; en el que M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se eligen entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y sus combinaciones, X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es al menos 1. Los catalizadores de la presente invención son el tema de discusión de la solicitud de patente de EE.UU. 2006/0074239, registrada el 5 de Noviembre del 2003.

La etapa b) del Esquema total 3 es el único ejemplo conocido de la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 13 en una reacción en un solo matraz. La etapa b) comprende la ejecución de la etapa a) seguida de la halogenación de la composición resultante de acuerdo con la Fórmula 10 con al menos un reactivo halogenante en al menos un disolvente prótico en presencia de R7C(OR3)3 en al menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 13;

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R puede elegirse entre H, alquilo o alcoxi y el ácido es un ácido débil o fuerte capaz de dar como resultado la conversión deseada. Los ácidos o ácidos de Lewis adecuados incluyen, sin ser limitantes, ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4), ácido metanosulfónico (MeSO3H), ácido ptoluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, cloruro de hidrógeno (HCI), bromuro de hidrógeno (HBr), ácido tetrafluoroborónico (HBF4) y sus mezclas o ácidos de Lewis, BF3, PCI5 o POCl3. Se puede usar un reactivo halogenante adecuado tal como se conoce en la técnica. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen, sin ser limitantes, cloro (Cl2), bromo (Br2), N-bromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5,5-metilhidantoína (DBDMH) 1,3-dicloro-5,5-metilhidantoína (DCDMH), N-clorosucccimida (NCS), tribromuro de piridinio. Las halogenaciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes. Los disolventes adecuados incluyen, sin ser limitantes, cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, metanol, chlorobenceno y sus mezclas.

La etapa c) comprende hacer reaccionar la composición de acuerdo con la Fórmula 13 con menos de aproximadamente dos equivalentes de al menos una base para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 14;

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Las bases adecuadas incluyen, sin ser limitantes, sales de alcóxidos, hidróxidos, amidas, fluoruro anhidro y carbonato. En algunas... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento en un solo matraz para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 14 en una composición de acuerdo con la Fórmula 17, comprendiendo el procedimiento:

a) calentar la composición de acuerdo con la Fórmula 14 en presencia de al menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 15;

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es H, metilo, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo tetrahidropiranilo;

R2 es H, metilo, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un formil-éster, un 10 grupo alcoxicarbonilo, o un grupo alquilamidocarbonilo; y

X es un halógeno;

b) oxidar la composición de acuerdo con la Fórmula 15 con al menos un agente oxidante para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 16;

**(Ver fórmula)**

15 en la que R3 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo, y un grupo acilo.

c) reducir la composición de acuerdo con la Fórmula 16 con al menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 17;

**(Ver fórmula)**

en la que el al menos un agente reductor incluye un agente reductor que se elige entre el grupo que consiste en una combinación de hidrógeno presurizado y un catalizador soportado sobre metal elegido entre M/C, en el que M es Pd, Pt, Ru, o Rh y C es carbono.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que:

5 R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o un grupo tetrahidropiranilo;

R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R6CO ó R8OCO;

R8 es alquilo C1-C6;

R3 es alquilo C1-C4, arilo o acetato; y

X es Cl o Br.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el al menos un agente oxidante incluye un agente oxidante que se elige entre el grupo que consiste en una disolución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RCO3H en el que R es H, un alquilo, o un arilo y una de sus mezclas.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento es para la preparación de composiciones de acuerdo con la Fórmula 17, comprendiendo el procedimiento adicionalmente:

a) convertir catalíticamente una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 10 en presencia de al menos un catalizador, en el que el catalizador es al menos un complejo de metal de transición de fórmula [M(PR4R5R6)nXm]p; en el que M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se eligen entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxi, fenoxilo y una de sus combinaciones; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es al menos 1;

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b) halogenar la composición de acuerdo con la Fórmula 10 con al menos un agente halogenante en al menos un disolvente prótico en presencia de R7C(OR3)3, en el que R7 es H, un alquilo o un alcoxi, y al menos un primer ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 13;

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c) hacer reaccionar la composición de acuerdo con la Fórmula 13 con menos de dos equivalentes de al menos una base para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 14;

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d) calentar la composición de acuerdo con la Fórmula 14 en presencia de al menos un segundo ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 15.

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5 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que en la etapa (b), R3 en R7C(OR3)3 es Me.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que R1 y R2 son metilo y X es Br.

7. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que al menos un primer ácido incluye un ácido elegido entre el grupo que consiste en ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4), ácido metanosulfónico (MeSO3H), ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, cloruro de hidrógeno (HCI), bromuro de hidrógeno (HBr), y una de sus mezclas; el al menos un reactivo halogenante incluye un reactivo halogenante elegido entre el grupo que consiste en bromo (Br2), Nbromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH) 1,3dicloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH), N-clorosucccimida (NCS), y una de sus mezclas; el al menos un segundo ácido incluye un ácido elegido entre el grupo que consiste en HOAc, HCO2H, RCO2H en el que R es alquilo, bencilo o arilo, MeSO3H, ácido p-toluensulfónico, CF3CO2H, POCl3 y una de sus mezclas;

el al menos un agente oxidante incluye un agente oxidante elegido entre el grupo que consiste en un disolución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RCO3H en el que R es alquilo, o un arilo, y una de sus mezclas; y

el al menos un agente reductor incluye un agente reductor elegido entre el grupo que consiste en una combinación de hidrógeno presurizado y un catalizador soportado sobre metal elegido entre M/C, en el que M es Pd, Pt, Ru, ó Rh y C es carbono.