Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico en forma de un medicamento oral para su uso en el tratamiento de un sujeto susceptible de padecer o que padece calcificación de tejido blando asociada con ERC y que está en riesgo de tener o tiene enfermedad renal crónica (ERC) de etapa uno a etapa cuatro

La presente invención se refiere al tratamiento de sujetos en riesgo de enfermedad renal crónica (ERC), que tienen ERC de etapa 1 a 4, susceptibles de padecer o que padecen calcificación de tejido blando asociada con ERC o susceptibles de o que padecen hiperparatiroidismo secundario, mediante la administración oral de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano no tóxico.

2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública mundial. De acuerdo con un estudio de examen de salud y nutrición nacional (NHANES), el número de sujetos con ERC en los Estados Unidos aumentará de aproximadamente 26 millones en 2004 a aproximadamente 40 millones en 2020. Una de las principales complicaciones de la ERC son los elevados niveles de fosfato en sangre que resultan de la incapacidad del riñón para eliminar el fosfato del cuerpo mediante la secreción de orina. Los niveles excesivos de fosfato en sangre dan como resultado que los sujetos con ERC desarrollen hiperfosfatemia. El número de sujetos con ERC con hiperfosfatemia en los Estados Unidos aumentarán de aproximadamente 1 millón en 2005 a aproximadamente 2,8 millones en 2020.

Actualmente, la administración de fármacos y alimentos (FDA) ha limitado el tratamiento de la hiperfosfatemia usando agentes de unión de fosfato a sujetos con “enfermedad renal de etapa final” (ESRD), es decir, la etapa cinco de ERC. Esta subpoblación de sujetos con ERC representa solamente el 1% del total de la población de sujetos con ERC.

La hiperfosfatemia en sujetos con ESRD puede controlarse usando agentes de unión de fosfato basados en calcio, sevelamer (es decir, un polímero cargado positivamente disponible, por ejemplo, como comprimidos de Renagel® (hidrocloruro de sevelamer) de Genzyme en Cambridge, MA) y agentes de unión basados en aluminio. Los sujetos que reciben agentes de unión basados en calcio con frecuencia son incapaces de conseguir los niveles de fosfato deseados sin exceder su toma diaria recomendada de calcio y se ven abrumados con la cantidad de fármaco que deben tomar. Adicionalmente, los agentes de unión basados en calcio pueden causar hipercalcemia y exacerbar la calcificación ectópica como se ha descrito, véase posteriormente. Los sujetos a los que se prescribe sevelamer también tienen una carga de píldoras inabarcablemente grande debido a la falta de potencia de este fármaco. Los agentes de unión basados en aluminio, aunque son altamente potentes y eficaces, están asociados con toxicidad del sistema nervioso central y del hueso cuando se usan durante largos periodos.

El carbonato de lantano en forma de un comprimido masticable (disponible como Fosrenol® de Shire Pharmaceuticals, Wayne, PA) también se ha aprobado por la FDA para tratar hiperfosfatemia en sujetos con ESRD. A diferencia de otros agentes de unión de fosfato problemáticos, los agentes de unión basados en carbonato de lantano son potentes con un régimen de dosificación manejable, no causan hipercalcemia y no son tóxicos durante largos periodos.

La patente de Estados Unidos nº 5.968.976 (transferida a Shire Pharmaceuticals) desvela una composición farmacéutica que comprende un carbonato de lantano hidratado que tiene la fórmula La2(CO3)3•xH2O, en la que x tiene un valor entre 3 y 6, para tratar hiperfosfatemia en sujetos con ESRD. También se describen procedimientos para preparar esta composición, y un procedimiento para tratar hiperfosfatemia en sujetos con ESRD usando esta composición.

El documento EP 1708723 desvela un procedimiento para tratar hiperfosfatemia usando hidroxicarbonato de lantano. También se indica que el mismo principio activo es útil en el tratamiento de ERC de etapa 1 a etapa 5.

Sin embargo, continúa existiendo una necesidad en la técnica para tratar sujetos que están en riesgo de padecer ERC o que tienen diversas formas de ERC que no llegan a ser ESRD. La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que dichos sujetos y sujetos susceptibles de padecer o que padecen calcificación de tejido blando asociada con ERC o hiperparatiroidismo secundario también pueden beneficiarse de la administración de agentes de unión de fosfato basados en compuestos de lantano.

3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, un carbonato de lantano no tóxico o carbonato de lantano hidratado para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene ERC de etapa 1 a etapa 4 y susceptible de padecer o que padece calcificación de tejido blando asociada con ERC, que comprende administrar por vía oral una composición farmacéutica que contiene como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano no tóxico. Como se indica en lo sucesivo en el presente documento, la invención es aplicable al tratamiento de sujetos que muestran una o más anomalías funcionales o estructurales que indican riesgo de, o susceptibilidad a, o que indican el diagnóstico de cualquiera de las etapas 1 a 4 de ERC, calcificación de tejido blando asociada con dicha ERC o hiperparatiroidismo secundario. Cuando un compuesto de lantano se administra a dicho sujeto, es posible reducir, si no detener, el progreso de la ERC, calcificación de tejido blando asociada con ERC.

Las características anteriores y muchas otras ventajas consiguientes de la invención se entenderán mejor por referencia a la siguiente descripción detallada.

4. DESCRIPCCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

4.1 Definiciones generales

Como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “tratando” o “tratamiento” significan la prevención, reducción, mejora, mitigación parcial o completa o cura de ERC, calcificación de tejido blando, hiperparatiroidismo secundario u otras afecciones aun no descubiertas que requieran el control de la absorción de fosfato. Por ejemplo, el tratamiento de un sujeto en riesgo de tener o que tiene una de las etapas 1 a 4 de ERC puede significar la reducción de niveles de fosfato en suero anormalmente altos; la prevención de calcificación de tejido blando; o la reducción de los niveles de hormona paratiroidea (PTH) anormalmente elevados.

El término “síntoma” o “síntomas” de aquellos en riesgo de tener o que tienen ERC, calcificación de tejido blando asociada con ERC o hiperparatiroidismo secundario puede ser cualquier anomalía funcional o estructural experimentada por un sujeto y que indica disfunción renal, por ejemplo, las descritas en la Sección 4.3, dada más adelante. Entre otras anomalías, como un ejemplo, uno o más de los siguientes síntomas pueden indicar riesgo de o la presencia de ERC: una concentración de creatinina por encima de aproximadamente 1,6 mg/dl, un nitrógeno de urea en sangre (BUN) por encima de aproximadamente 20 mg/dl, un nivel de fosfato en sangre por encima de aproximadamente 4,5 mg/dl, cualquier cantidad detectable de sangre en la orina, una concentración de proteína en la orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl, una concentración de albúmina en orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl, una concentración de hormona paratiroidea intacta (PTH) en la sangre por encima de aproximadamente 150 pg/ml, o una velocidad de filtración glomerular (GFR) por debajo de aproximadamente 90 ml/min/1,73 m2.

Además, como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un mamífero (por ejemplo, cualquier paciente de medicina veterinaria tal como un animal doméstico, tal como un perro o un gato), o un paciente humano.

Las expresiones “alrededor de” o “aproximadamente” significan dentro de un intervalo aceptable para el parámetro particular especificado según determina un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar un intervalo de hasta el 20% de un valor dado. Como alternativa, particularmente con respecto a sistemas o procedimientos biológicos el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces y más preferentemente dentro de 2 veces de un valor.

4.2 Compuestos de Lantano

Los compuestos de lantano útiles en el procedimiento de la invención incluyen sales, hidratos y solvatos de lantano.

Las sales de lantano que pueden utilizarse incluyen carbonato de lantano, carbonatos de lantano hidratados, hidroxicarbonato... [Seguir leyendo]

1. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico en forma de un medicamento oral para su uso en el tratamiento de un sujeto susceptible de padecer o que padece calcificación de tejido blando asociada con ERC y que está en riesgo de tener o tiene enfermedad renal crónica (ERC) de etapa uno a etapa cuatro.

2. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico de acuerdo con la reivindicación 1, en el 5 que el sujeto es un mamífero.

3. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el sujeto es un ser humano.

4. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado la fórmula:

10 La2(CO3)3 .xH2O

en la que x tiene un valor de 0 a 10.

5. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la cantidad eficaz de lantano elemental en el carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado es de aproximadamente 375 mg/día a aproximadamente 3750 mg/día.

6. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el sujeto tiene al menos uno de los siguientes: un nivel de fosfato en sangre por encima de aproximadamente 4,5 mg/dl, una concentración de creatinina en plasma por encima de aproximadamente 1,6 mg/dl, un nitrógeno de urea en sangre (BUN) por encima de aproximadamente 20 mg/dl, cualquier cantidad detectable de sangre en la orina, una concentración de proteína en la orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl, una concentración de albúmina en la orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl, una concentración de hormona paratiroidea intacta (PTH) en la sangre por encima de aproximadamente 150 pg/ml o una velocidad de filtración glomerular (GFR) por debajo de aproximadamente 90 ml/min/1,73 m2.

7. Carbonato de lantano o carbonato de lantano hidratado no tóxicos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tejido blando es tejido arterial, músculo cardiaco, válvulas cardiacas, piel o una combinación de los mismos.