ET743 para su uso en el tratamiento del cáncer en el cuerpo humano,

que comprende administrar el ET743 por infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m de área de superficie del cuerpo, durante 24 horas, donde el cáncer es un sarcoma, conduciendo a la mejoría clínica

Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando ET743.

La presente invención se refiere a la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención

El cáncer comprende un grupo de neoplasmas malignos que pueden ser divididos en dos categorías, carcinoma, que comprende la mayoría de los casos observados en clínica, y otros cánceres menos frecuentes, que incluyen leucemia, linfoma, tumores del sistema nervioso central y sarcoma. Los carcinomas tienen su origen en los tejidos epiteliales mientras que los sarcomas se desarrollan en tejidos conectivos y sus estructuras tienen su origen en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo, el músculo o al hueso y producirse en los huesos, vejiga, riñones, hígado, pulmón, parótida o bazo.

El cáncer es invasivo y tiende a metastatizar en nuevos sitios. Se extiende directamente a los tejidos circundantes y también puede ser diseminado a través de los sistemas linfático y circulatorio. Son asequibles muchos tratamientos contra el cáncer, incluyendo la cirugía y la radiación para la enfermedad localizada, así como los fármacos. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos disponibles en muchos tipos de cánceres está limitada, y se precisan nuevas formas mejoradas de tratamientos que muestren un beneficio clínico. Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que presenten una enfermedad avanzada y/o metastática. También es cierto para los pacientes que recaen con enfermedad progresiva después de haber sido previamente tratados con terapias establecidas para los que un tratamiento adicional con la misma terapia es en su mayor parte inefectiva debido a la aparición de resistencia o a las limitaciones en la administración de terapias debido a las toxicidades asociadas.

La quimioterapia juega una parte significativa en el tratamiento del cáncer, tal como se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y a menudo ayuda a la reducción de tumores antes de la cirugía, y se han desarrollado muchos fármacos anti-cáncer en base a diferentes modos de acción.

Las ecteinascidinas son alcaloides marinos y algunos de ellos poseen una potente actividad antitumoral in vitro. Con anterioridad ya se han descrito varias ecteinascidinas en la literatura científica y de patentes.

Por ejemplo, la patente de EE. UU. Nº 5.089.273 describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y se han designado a las mismas como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos.

La patente de EE. UU. Nº 5.256.663 describe composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y que se designan en dicha memoria como ecteinascidinas, y el uso de dichas composiciones como agentes antibacterianos, anti-virales, y/o antitumorales en mamíferos.

La patente de EE. UU. Nº 5.478.932 describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma de ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los xenoinjertos del carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano MX-1.

La patente de EE. UU. Nº 5.654.426 describe diferentes ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma de ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los xenoinjertos del carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano MX-1.

La patente de EE. UU. Nº 5.721.352 describe un procedimiento sintético para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.

Antecedentes adicionales que son ilustrativos se pueden encontrar en: E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, págs. 9202-9203; Rinehart y col., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol. 53, págs. 771-792; Rinehart y col., Puré and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural producís", vol. 62, págs. 1277-1280; Rinehart y col., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770; Potent Antitumor Agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata", vol. 55, 4512-4515; Wright y otros, J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55, págs 4508-4512; Sakai y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas fro Promising Drugs", vol. 266, pág. 1324; K. E. Koenig, "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, p. 71; Bailón y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", pág. 2085; Fukuyama y col., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", vol. 104, pág. 4957; Fukuyama y col., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", vol. 112, pág. 3712; Saito y col., J. org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol. 54, 5391; Still y col., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol. 43, pág. 2923; W. G. Kofron, L. M. Baclawski, J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 1879; Guan y col., J. Biomolec. Struc. & Dynam., vol. 10, págs 793-817 (1993); Shamma y col., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkalolds", pág. 206 (1979); Lown y col., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski y col., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart y col., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" págs. 613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam medical Press B. V., Noordwijk, The Netherlands 81989); Rinehart y col., "Biological mass Spectrometry", 223-258 eds. Burlingame y col., Elsevier Amsterdam (1990); Guan y col., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., vol. 10 págs. 793-817 (1993); Nakagawa y col., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989); Llchter y col., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai y col., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; García-Roccha y col., Brit. J. Cáncer, 1996, 73: 875-883; y Pommier y col., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.

En particular, se ha encontrado que la ecteinascidina 743 también muestra una prometedora acción cuando se ensayó en modelos animales, como por ejemplo, cuando se evaluó frente a xenoinjertos de cáncer de pecho, pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de ovario.

Un artículo sobre la actividad antitumoral in vitro del nuevo agente marino, la Ecteinascidina-743 (ET-743, NSC-648766) frente a tumores humanos explantados de pacientes, Annals of Oncology, 9: 981-987, 1988, es típico de las descripciones in vivo. Los autores concluyen de sus datos que la exposición continua o prolongada puede intensificar la actividad. En el mismo número de dicha publicación, en las páginas 989-993, un artículo sobre la dependencia temporal in vitro de la mielotoxicidad y la citotoxicidad de la Ecteinascidina 743 (ET-743) concluye que la exposición prolongada puede representar el mejor régimen de administración.

Lansiaux (Bull. Du Cáncer, 86, (2), 1999, páginas 139-141) se refiere a ET-743 y su mecanismo de acción. También se divulgan los resultados de la fase 1 de ensayo clínico. Taamma y col. (Proc. Am. Cnc. Res., 39, 1998, página 323) divulga el estudio sobre el incremento de la dosis de ET-743. Rosing y col. (Proc. Am. Ass. Cnc. Res., 40, 1999, página 81) también muestra estudios en fase 1 con datos relacionados con experimentos farmacocinéticos.

Resumen de la invención

La invención se refiere a ET-743 para su uso en el tratamiento de cánceres del cuerpo humano, comprendiendo la administración de ET-743 por Infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m² de área de superficie corporal, durante un periodo de 24 horas, en el que el cáncer es sarcoma, que conduce a la mejora clínica.

Realizaciones de la invención

Así, la... [Seguir leyendo]

1. ET743 para su uso en el tratamiento del cáncer en el cuerpo humano, que comprende administrar el ET743 por infusión intravenosa a una dosis de 1500 microgramos por m de área de superficie del cuerpo, durante 24 horas, donde el cáncer es un sarcoma, conduciendo a la mejoría clínica.

2. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es sarcoma de tejidos blandos.

3. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es liposarcoma, leiomiosarcoma o sarcoma sinovial.

4. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cáncer es sarcoma del estroma gastrointestinal o sarcoma de huesos.

5. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ET743 se administra en ciclos, a intervalos de 1 a 6 semanas.

6. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 5, en el que ET743 se administra durante la primera semana de cada ciclo.

7. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ET743 se administra en cada primer día de cada ciclo.

8. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que se deja que los pacientes se recuperen durante el resto del ciclo.

9. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el ciclo es de 3 semanas.

10. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el ciclo es de 4 semanas.

11. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar una dosis de 1500 microgramos por m² de área de superficie del cuerpo por infusión intravenosa durante 24 horas, dada en ciclos múltiples de 3 a 4 semana, cada uno con una administración única del fármaco el primer día de cada ciclo.

12. ET743 para su uso en el tratamiento de cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tiene cáncer avanzado y 10 metastático.

13. ET743 para su uso en el tratamiento de un cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en el que el humano ha sido previamente tratado de cáncer con quimioterapia.

14. ET743 para su uso en el tratamiento de un cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en el que el tratamiento incluye terapia de combinación.

15. ET743 para su uso en el tratamiento de un cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en el que el tratamiento incluye administrar otro fármaco, seleccionado entre:

a) un fármaco con efecto antimitótico;

b) un fármaco antimetabolito;

c) un agente alquilante o una mostaza nitrogenada;

d) un fármaco que se dirige al DNA;

e) un fármaco que se dirige a una topoisomerasa;

f) una hormona o un agonista o antagonista de hormona;

g) un fármaco que se dirige a la señal de transducción en células tumorales;

h) un fármaco alquilante;

i) un fármaco que afecta de forma potencial la metástasis de tumores;

j) una terapia génica o agentes antisentido;

k) un agente terapéutico de anticuerpos;

l) otro compuesto bioactivo de origen marino;

m) un análogo de esferoides;

n) un fármaco antiinflamatorio; o

o) un fármaco antiemético.

16. ET743 para su uso en el tratamiento de un cáncer en el cuerpo humano de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el otro fármaco es dexametasona.