Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** en la que A es arilo o heteroarilo;

D es oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6 o alqueniloxi C2-C6, donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos además con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; R5 es H; y R y R4 representan cada uno independientemente un radical de la fórmula -[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z en la que k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1; Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente un radical alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o un radical alquenileno C2-C6 que puede contener opcionalmente un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NRA -) donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3; Q representa (i) -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S+(RA)-, -N(RA)-, -N+(RA)(RB)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, - C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -S(O2)NRA-, -NRAS(O2)-, -NRAC(=O)NRB-, NRAC(=NRA)NRB-, -C(=NRD)NRE-, - NREC(=NRD)-, donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, o RA y RB o RD y RE tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de a 7 átomos en el anillo que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, o (ii) un radical divalente carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo; X representa -(C=O)-, -S(O2)-, -C(=O)O-, -(C=O)NRA-, o -S(O2)NRA-, donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6; X1 representa -O-, -S-, o -NH; y Z es hidrógeno o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3- 6 miembros en el anillo, donde "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático mono-, bi- o tri-cíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos carbocíclicos aromáticos monocíclicos que están directamente unidos mediante un enlace covalente, y "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo arilo monocíclico, que están directamente unidos mediante un enlace covalente

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos que son 3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,5-dionas sustituidas, y a su utilización en terapia.

Antecedentes de la invención 5

La elastasa de neutrófilos humana (HNE) es una serina-proteinasa de 32 kDa que se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. Desempeña un papel en la degradación de un amplio campo de proteínas de la matriz extracelular, incluyendo fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenos de Tipo III y Tipo IV así como la elastina (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). Se ha considerado desde hace tiempo que la HNE desempeña un importante papel en la homeostasis a través de la 10 reparación y eliminación de los tejidos dañados mediante la degradación de las proteínas estructurales del tejido. Es también relevante en la defensa contra la invasión bacteriana por medio de la degradación del cuerpo bacteriano. En adición a sus efectos sobre los tejidos de la matriz, la HNE ha sido implicada en la regulación por incremento de la expresión génica de IL-8 y también induce la liberación de IL-8 a partir de las células epiteliales del pulmón. En los modelos animales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducida por exposición al humo del tabaco, tanto los 15 inhibidores de moléculas pequeñas como los inhibidores de proteínas de la HNE inhiben la respuesta inflamatoria y el desarrollo del enfisema (Wright, J. L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Por tanto, la HNE puede desempeñar un papel tanto en la destrucción de la matriz como en la amplificación de las respuestas inflamatorias en las enfermedades respiratorias crónicas en las que la afluencia de neutrófilos es un rasgo característico. De hecho, se cree que la HNE desempeña un papel en varias 20 enfermedades pulmonares, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis quística (CF), el síndrome disneico agudo (ARDS), el enfisema pulmonar, la neumonía y la fibrosis pulmonar. También está implicada en varias enfermedades cardiovasculares en las que se incluye la remodelación del tejido, por ejemplo, en la insuficiencia cardíaca y en la generación de lesiones del tejido isquémico después de un infarto de miocardio agudo.

La EPOC es un término general que engloba tres estados patológicos diferentes, todos los cuales contribuyen 25 a la limitación de la circulación del aire: bronquitis crónicas, enfisema y enfermedad de las vías respiratorias pequeñas. Generalmente existirán los tres en extensión variable en los pacientes que presentan la EPOC, y los tres pueden ser debidos a la inflamación mediada por los neutrófilos, como se comprueba por el aumento del número de neutrófilos observados en los fluidos de lavado broncoalveolar (BAL) de los pacientes de EPOC (Thompson, A. B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). El principal determinante patógeno en la EPOC ha sido considerado 30 durante mucho tiempo el equilibrio proteasa-antiproteasa (conocido también como la “hipótesis elastasa:anti-elastasa”), en el cual un desequilibrio de la HNE y de las antiproteasas endógenas tales como la α1-antitripsina (α1-AT), el inhibidor de la secreción de proteasa leucocitaria (SLPI) y la pre-elafina lleva a los diferentes trastornos inflamatorios de la EPOC. Los individuos que tienen una deficiencia genética del inhibidor de proteasa α1-antitripsina desarrollan enfisema que aumenta en gravedad con el tiempo (Laurrell, C. B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Un exceso de 35 HNE es por tanto destructivo, llevando a la degradación de la morfología pulmonar con pérdida de elasticidad y destrucción de las uniones alveolares de las vías respiratorias del pulmón (enfisema) a la vez que aumenta simultáneamente la permeabilidad microvascular y lo hipersecreción de mucosidades (bronquitis crónica).

Los ligandos multiméricos consisten en dominios de unión múltiple que están enlazados juntos mediante un soporte adecuado. Por tanto los dominios de unión individual están ligados juntos en una única molécula, aumentando 40 la probabilidad de que el multímero se una secuencialmente en etapas con sitios activos múltiples dando como resultado interacciones de alta afinidad (Handl, H. L. et al. Expert Opin. Ther. Targets 2004, 8, 565-586; Han, Y. F. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts. 1999, 7, 2569-2575). También, las interacciones de unión múltiple (ya sean secuenciales o paralelas) con constantes de disociación relativamente altas se pueden combinar para dar una constante de disociación global baja para el ligando multimérico. Así, una molécula que consiste en un enlace adecuado y ligandos, se puede 45 esperar que presente ventajas sobre los ligandos monoméricos solos en términos de potencia y/o duración de la acción. No es probable que los compuestos multiméricos sean biodisponibles oralmente (como se predice por la “Regla de 5” de Lipinski) lo que puede ser ventajoso cuando el objetivo es una vía de administración por inhalación a los pulmones, porque incluso después de la administración por inhalación, es probable que una gran proporción de fármaco entre en el tracto gastrointestinal. Por tanto se puede esperar que dichos compuestos presenten una reducción de la exposición 50 sistémica después de la administración por inhalación y por tanto un mejor perfil de toxicidad que las terapias de administración oral.

Breve descripción de la invención

Esta invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de la HNE, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que la actividad de la HNE desempeña un papel. Los compuestos de la 55 invención se pueden utilizar como monómeros o, particularmente en el caso de aplicación pulmonar tópica por inhalación, en la forma de multímeros, tales como dímeros, unidos covalentemente mediante un enlace marco.

Descripción detallada de la invención

En una realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

en la que

A es arilo o heteroarilo; 5

D es oxígeno o azufre;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6 o alqueniloxi C2-C6, donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos además con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; 10

R y R4 representan cada uno independientemente un radical de la fórmula -[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z en la que

k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1; Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente un radical alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o un radical alquenileno C2-C6 que puede contener opcionalmente un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Q representa (i) -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S+(RA)-, -N(RA)-, -N+(RA)(RB)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -15 C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -S(O2)NRA-, -NRAS(O2)-, -NRAC(=O)NRB-, NRAC(=NRA)NRB-, -C(=NRD)NRE-, -NREC(=NRD)-, donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, o RA y RB o RD y RE tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos en el anillo que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, o (ii) un radical divalente carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el 20 anillo;

X representa -(C=O)-, -S(O2)-, -C(=O)O-, -(C=O)NRA-, o -S(O2)NRA-, donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6;

X1 representa -O-, -S-, o -NH; y

Z es hidrógeno o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-25 6 miembros en el anillo.

La invención incluye también un compuesto multimérico que comprende dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto de la fórmula (I) anterior, ligadas covalentemente a través de un enlace marco.

Los compuestos de la fórmula (I) anterior y los multímeros de los mismos se pueden preparar en la forma de sales, particularmente sales, N-óxidos, hidratos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

en la que

A es arilo o heteroarilo; 5

D es oxígeno o azufre;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6 o alqueniloxi C2-C6, donde el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos además con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; 10

R5 es H; y

R y R4 representan cada uno independientemente un radical de la fórmula -[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z en la que

k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1;

Alk1 y Alk2 representan cada uno independientemente un radical alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o un radical alquenileno C2-C6 que puede contener opcionalmente un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) 15 donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Q representa (i) -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S+(RA)-, -N(RA)-, -N+(RA)(RB)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -S(O2)NRA-, -NRAS(O2)-, -NRAC(=O)NRB-, NRAC(=NRA)NRB-, -C(=NRD)NRE-, -NREC(=NRD)-, donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, o RA y RB o RD y RE tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 20 7 átomos en el anillo que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, o (ii) un radical divalente carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo;

X representa -(C=O)-, -S(O2)-, -C(=O)O-, -(C=O)NRA-, o -S(O2)NRA-, donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6; 25

X1 representa -O-, -S-, o -NH; y

Z es hidrógeno o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo, donde “arilo” se refiere a un radical carbocíclico aromático mono-, bi- o tri-cíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos carbocíclicos aromáticos monocíclicos que están directamente unidos mediante un enlace covalente, y 30

“heteroarilo” se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo arilo monocíclico, que están directamente unidos mediante un enlace covalente.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, hidroxi o alcoxi C1-C3 o alqueniloxi C2-C3. 35

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi y -C≡CH.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es fenilo, piridilo o pirimidinilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno de R1 y R2 es metilo, -C≡CH o ciano.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que AR1R2 es 4-cianofenilo o 4-etinilfenilo. 5

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que D es O.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es 3-trifluorometilo, 3-cloro o 3-bromo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 y/o R es un radical de fórmula -[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z en la que m es 0, k, p, n, y q son cada uno 1, Q es –N(RA) o -N+(RA)(RB)-, y RA, 10 RB, Alk1, Alk2, X1 y Z son como se definen en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que X1 es -O-.

11. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que Z es fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituidos, teniendo el último 5 o 6 átomos en el anillo.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que uno de R y R4 es hidrógeno. 15

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R o R4 se seleccionan de alquilo C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-C8)-carbonilo, (alquil C1-C6)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, N-(alquil C1-C4-sulfonil)-aminocarbonilo, N-(alquil C1-C4-sulfonil)-N-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilcarbonilo o heterocicloalquilcarbonilo; donde alquilo C1-C6, mono- o di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, (alquil C1-C6)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, heteroarilo y 20 heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono y di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, amino, mono- y di-(alquil C1-C4)-amino, (alquil C1-C4)-carbonilamino, ciano, N-(mono- y di-alquil C1-C4)-amino-(alquil C1-C6)-aminocarbonilo, N-(alcoxi C1-C4-alquil C1-C4)-aminocarbonilo y halógeno.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R y/o R4 representa un grupo de la 25 fórmula (VIIIA), (VIIIB) o (VIIIC):

en las que R4A es hidrógeno o alquilo C1-C6, y s es 1 o 2.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R y/o R4 representa un grupo de la fórmula (IX) 30

en la que

R4B es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4C, R4D, R4E son cada uno alquilo C1-C6, y el nitrógeno al que están unidos es cuaternario y lleva una carga positiva; y adicionalmente dos cualesquiera de R4C, R4D, R4E se pueden unir para formar un anillo, que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno o nitrógeno;

o

uno de R4C, R4D, R4E es un par solitario y los otros grupos son como se han definido anteriormente, y el nitrógeno al 5 que están unidos es terciario; y

v1 y v2 son cada uno independientemente 0-5.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R y/o R4 representa un grupo seleccionado de los siguientes:

en los que 10

R4B es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4C, R4D, R4E son cada uno alquilo C1-C6, y el nitrógeno al que están unidos es cuaternario y lleva una carga positiva; y adicionalmente dos cualesquiera de R4C, R4D, R4E se pueden unir para formar un anillo, que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno o nitrógeno;

o 15

uno de R4C, R4D, R4E es un par solitario y los otros grupos son como se han definido anteriormente, y el nitrógeno al que están unidos es terciario;

R4F y R4I son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R4G y R4H son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4G y R4H tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos en el anillo que puede contener un 20 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; y

v1 y v2 son cada uno independientemente 0-5.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que R o R4, pero no ambos, es hidrógeno.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que R o R4, pero no ambos, se seleccionan de alquilo C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-C8)-5 carbonilo, (alquil C1-C6)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, N-(alquil C1-C4-sulfonil)-aminocarbonilo, N-(alquil C1-C4-sulfonil)-N-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilcarbonilo o heterocicloalquilcarbonilo; donde alquilo C1-C6, mono- o di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, (alquil C1-C6)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, 10 aminocarbonilo, mono y di-(alquil C1-C4)-aminocarbonilo, amino, mono- y di-(alquil C1-C4)-amino, (alquil C1-C4)-carbonilamino, ciano, N-(mono- y di-alquil C1-C4)-amino-(alquil C1-C6)-aminocarbonilo, N-(alcoxi C1-C4-alquil C1-C4)-aminocarbonilo y halógeno.

19. Un compuesto multimérico que comprende dos, tres o cuatro moléculas, ligadas covalentemente a través de un enlace marco. 15

20. Un compuesto multimérico según la reivindicación 19, en el que dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, están ligadas al enlace marco por medio de sus respectivos átomos de nitrógeno que se muestran en la fórmula (1) como unidos a R.

21. Un compuesto multimérico que tiene la fórmula M-L-M1 en la que L es un radical enlace divalente y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IA) en la que D, A y R1-R5 son como se han definido en 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

22. Un compuesto multimérico según la reivindicación 19, en el que dos, tres o cuatro moléculas según la reivindicación 7, están ligadas al enlace marco por medio de sus respectivos átomos de nitrógeno que se muestran en la fórmula (1) como unidos a R4. 25

23. Un compuesto multimérico que tiene la fórmula M-L-M1 en la que L es un radical enlace divalente y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IB) en la que D, A y R, R1, R2, R3 y R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18:

24. Un compuesto según la reivindicación 21, o la reivindicación 23, en el que M y M1 son iguales. 30

25. Un compuesto según la reivindicación 21, la reivindicación 23, o la reivindicación 24, en el que el enlace marco o el radical enlace L es un radical hidrocarbonado divalente, de cadena lineal, saturado o insaturado que tiene de

2 a 12 átomos de carbono en dicha cadena, y en el que uno o más carbonos pueden ser reemplazados por un radical carbocíclico o heterocíclico divalente, monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo o en cada anillo, o por -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(RP)-, -N+(RP)(RQ)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -S(O2)NRA-, -NRAS(O2)-, -NRAC(=O)NRB-, -NRAC(=NRA)NRB-, -C(=NRD)NRE-, o -NREC(=NRD)-, donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, y RP y RQ son independientemente hidrógeno, 5 alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, HO-(alquilo C1-C6)-, RARBN-(alquilo C1-C6)-, o HOC(=O)-(alquilo C1-C6)-, o RA y RB, o RD y RE, o RP y RQ tomados juntos con los nitrógenos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos en el anillo que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S.

26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que cuando uno o más grupos -(CH2)- del enlace marco o del radical enlace L son reemplazados por un radical carbocíclico o heterocíclico divalente monocíclico o bicíclico, dicho 10 radical se selecciona de los siguientes:

27. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que el enlace marco o el radical enlace L tiene una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D) y (E) :

- (CH2)2-5-N(CH3)-(CH2)2-5- (A) 15

- (CH2)2-5-N+(CH3)2-(CH2)2-5- (B)

- (CH2)2-5-NH-(C=NH)-NH-(CH2)2-5- (C)

28. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que el enlace marco o el radical enlace L tiene una de las siguientes estructuras (G) y (H) : 20

- (CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N(CH3)-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2- (G)

- (CH2)1-2-CO-NH-(CH2)1-2-N+(CH3)2-(CH2)1-2-NH-CO-(CH2)1-2- (H)

29. Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras

30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

31. Un compuesto según la reivindicación 19, que tiene la fórmula (X), (Y) o (Z):

donde A- es un anión farmacéuticamente aceptable.

32. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en terapia.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

34. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en el que esté implicada la HNE.

35. El uso según la reivindicación 34, en el que la enfermedad o trastorno es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome disneico agudo (ARDS), enfisema pulmonar, enfisema inducido por fumar o fibrosis quística. 10

36. El uso según la reivindicación 34, en el que la enfermedad o trastorno es asma, rinitis, psoriasis, dermatitis (atópica y no atópica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad del intestino irritable.