SAL CLORHIDRATO DE 5-[3-(3-HIDROXIFENOXI)AZETIDIN-1-IL]-5-METIL-2,2-DIFENILHEXANAMIDA.

Sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida

La presente invención se refiere a la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenilhexanamida y a procesos para su preparación de, a intermedios utilizados en la preparación de, a composiciones que contienen y a los usos de, dicho compuesto.

La invención se refiere también a las formas derivadas de la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenilhexanamida, tales como hidratos, solvatos y polimorfos de la misma.

Los receptores muscarínicos colinérgicos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y se dividen adicionalmente en 5 subtipos, M1 a M5. Los subtipos de receptor muscarínico están amplia y diferencialmente expresados en el cuerpo. Se han clonado genes de los 5 subtipos y, de éstos, se han caracterizado farmacológicamente extensamente los receptores M1, M2 y M3 en tejido animal y humano. Los receptores M1 se expresan en el cerebro (corteza e hipocampo), glándulas y en los ganglios de nervios simpáticos y parasimpáticos. Los receptores M2 se expresan en el corazón, cerebro posterior, músculo liso y en las sinapsis del sistema nervioso autónomo. Los receptores M3 se expresan en el cerebro, glándulas y músculo liso. En las vías respiratorias, la estimulación de receptores M3 provoca la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, que conduce a broncoconstricción, mientras que en la glándula salivar, la estimulación del receptor M3 aumenta la secreción de fluido y moco conduciendo a una salivación aumentada. Los receptores M2 expresados en músculo liso se entiende que son procontráctiles, mientras que los receptores M2 presinápticos modulan la liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos. La estimulación de los receptores M2 expresados en el corazón produce bradicardia. Los antagonistas muscarínicos de acción corta y prolongada se utilizan en el tratamiento de asma y EPOC; éstos incluyen los agentes de corta acción Atrovent® (bromuro de ipratropio) y Oxivent® (bromuro de oxitropio) y el agente de acción prolongada Spiriva® (bromuro de tiotropio). Estos compuestos producen broncodilatación después de la administración inhalada. Además de mejoras en los valores espirométricos, el uso de agentes antimuscarínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está asociado a mejoras en el estado de salud y en la calidad de las evaluaciones vitales.

Como consecuencia de la amplia distribución de los receptores muscarínicos en el cuerpo, una exposición sistémica significativa a antagonistas muscarínicos se asocia a efectos tales como boca seca, estreñimiento, midriasis, retención urinaria (todos mediados predominantemente por el bloqueo de receptores M3) y taquicardia (mediada por el bloqueo de receptores M2). Un efecto secundario reseñado habitualmente después de la administración inhalada de una dosis terapéutica de los antagonistas muscarínicos no selectivos, actuales, utilizados clínicamente es la boca seca, y aunque se reseña como de intensidad sólo leve, limita la dosis del agente inhalado administrado.

El documento JP11 100366 divulga antagonistas de receptores muscarínicos de fórmula:

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El documento EP 0 948 964 divulga antagonistas de receptores muscarínicos de fórmula:

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y Angeli y col. (Bioorg & Med. Chem., 1997, vol. 5, nº 4, págs. 731-737) divulga antagonistas de receptores muscarínicos de fórmula:

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en la que R puede seleccionarse de dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, etc.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de antagonistas del receptor M3 mejorados que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia, farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la presente invención se refiere a antagonistas del receptor M3 novedosos. Existe la necesidad de antagonistas del receptor M3 que tengan un perfil farmacológico adecuado para administración por la vía de inhalación.

La invención se refiere a la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida y sus hidratos, solvatos o polimorfos. Preferiblemente, la invención se refiere a una forma cristalina de la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida.

Preferiblemente, la invención se refiere a una forma cristalina no solvatada de la sal clorhidrato de 5-[3-(3hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida.

Preferiblemente, la sal clorhidrato de la invención tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado por los siguientes picos principales de patrón de difracción de rayos X expresados en términos de ángulo 2-teta cuando se miden utilizando radiación Cu Kα1 (longitud de onda= 1,5406 Å):

Preferiblemente, la sal clorhidrato de la invención tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado por los siguientes picos principales de patrón de difracción de rayos X expresados en términos de ángulo 2-teta cuando se 20 miden utilizando radiación Cu Kα1 (longitud de onda: 1,5406 Å):

Preferiblemente, la sal clorhidrato de la invención tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado por los siguientes picos principales de patrón de difracción de rayos X expresados en términos de ángulo 2-teta cuando se miden utilizando radiación Cu Kα1 (longitud de onda: 1,5406 Å):

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Se ha encontrado ahora que la sal clorhidrato de la invención es un antagonista del receptor M3 que es particularmente útil para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por M3 y muestra una buena potencia, en particular cuando se administra por la vía de inhalación. La sal clorhidrato de la invención es particularmente adecuada para una administración por la vía de inhalación. En particular, la sal clorhidrato de la invención puede formularse para administración utilizando un inhalador de polvo seco.

La sal clorhidrato de la invención exhibe propiedades que incluyen la estabilidad en estado sólido y la compatibilidad con ciertos excipientes de producto farmacéutico que la hacen superior a su base libre correspondiente.

La sal clorhidrato de la invención puede prepararse a partir de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenilhexanamida según procesos convencionales para la preparación de sales tales como los dados a conocer en "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, publicado por Wiley-VCH, 2002, editado por P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, ISBN 3-906390-26-8”.

La sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida puede existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende la sal clorhidrato de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Se incluyen dentro del ámbito de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de medicamento-huésped en los que, en contraposición con los solvatos anteriormente citados, el medicamento y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Se incluyen también complejos del medicamento que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados

o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).

Están también incluidos dentro del alcance de la invención polimorfos y morfologías/hábitos cristalinos de la sal clorhidrato de la invención.

El término “sal clorhidrato de la invención" incluye la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenilhexanamida y sus hidratos, solvatos o polimorfos.

La sal clorhidrato de la invención es un compuesto farmacéuticamente activo valioso que es adecuado para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos... [Seguir leyendo]

1. Sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida.

2. Una forma cristalina no solvatada de la sal clorhidrato de 5-[3-(3-hidroxifenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenilhexanamida, según la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado por los siguientes picos principales de patrón de difracción de rayos X expresados en términos de ángulo 2-teta cuando se miden utilizando radiación Cu Kα1 (longitud de onda= 1,5406 Å)

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, para su uso como un medicamento.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados del grupo que consiste en: Ángulo 2-teta (±0,1º) 9,1 11,2 13,7 18,3 19,7

• broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema;

• enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, síndrome de las dificultades respiratorias en el adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia con otro medicamento y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada a hipertensión pulmonar;

• bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis de crup, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por Staphylococcus o Streptococcus y bronquitis vesicular;

• asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgeno, asma inducida por aire frío, asma laboral, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante y bronquiolitis;

• lesión pulmonar aguda;

• bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.

7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo según se describe en la reivindicación 6.

8. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una forma derivada del mismo, con un agente terapéutico seleccionado de:

(a) inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP),

(b) antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4,

(c) antagonistas de receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptor α1 y α2 para uso descongestivo, (e) agonistas de β2 de acción corta o prolongada, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sodio, (i) inhibidores de COX inhibidores tanto no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE), (j) glucocorticosteroides orales e inhalados, (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (l) agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNFα), (m) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de receptor de cinina B1 y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonistas de receptor de taquicinina NK1, NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas de receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de urocinasa, (u) compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas de D2, (v) moduladores de la ruta de NFκB, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como cinasa MAP p38 o cinasa syk, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) antibióticos, (z) inhibidores de HDAC, (aa) inhibidores de PI3 cinasa, y (bb) antagonistas de CXCR2.