REDUCCIÓN DEL RIESGO DE COMPLICACIONES DE LA PREMATURIDAD.

REDUCCIÓN DEL RIESGO DE COMPLICACIONES DE LA PREMATURIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a la reducción del riesgo de desarrollo de retinopatía del nacimiento prematuro asociado con IGF-1. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De un estimación de 4,2 millones de nacimientos vivos en los Estados Unidos cada año, aproximadamente 383.000 (aproximadamente el 9%) se producen de manera prematura. El parto prematuro y sus complicaciones son problemas de salud pública perinatal importantes en las sociedades desarrolladas hoy en día. Los lactantes con bajo peso al nacer o los lactantes nacidos de manera prematura pierden una parte importante del periodo crítico del crecimiento en el útero. Representan la mitad de todas las muertes de lactantes y tres cuartas partes de la morbilidad a largo plazo. Imponen una carga pesada sobre la economía nacional, debido a los elevados costes de la atención especial tanto en el periodo neonatal como a lo largo de la vida de los supervivientes. Muchos supervivientes tienen también una calidad de vida reducida debido al daño físico resultante directamente de la prematuridad. Se considera que la duración de un embarazo o gestación normal es de 40 semanas (280 días) a partir de la fecha de la concepción. Los lactantes nacidos antes de 37 semanas de gestación se consideran prematuros y pueden correr riesgo de complicaciones. Los avances en la tecnología médica han hecho posible que los lactantes nacidos con tan sólo 23 semanas de edad gestacional (17 semanas prematuro) sobrevivan. Los lactantes nacidos de manera prematura corren un mayor riesgo de fallecer o de complicaciones graves debidas a su bajo peso al nacer y a la inmadurez de sus sistemas corporales. El bajo peso al nacer, definido por un límite de corte de 2.500 g, sirve como 20 marcador para recién nacidos de alto riesgo, ya que se correlaciona con factores de riesgo prenatales, complicaciones durante el parto y enfermedad neonatal, y se compone en gran medida de partos prematuros. Estudios sobre el peso al nacer muy bajo, definido como inferior a 1.500 g o inferior a 1.000 g de límites de corte que identifican a lactantes con el mayor riesgo, aquéllos con tasas elevadas de complicaciones neurológicas y respiratorias graves asociadas con la prematuridad extrema. (Véase, Hack, M., Klein, N. K., & Taylor, H. G., Long-term developmental outcomes of low birth 25 weight infants. The Future of Children, 5,176-196 (1995)). ES 2 355 470 T3 Los pulmones, sistema digestivo y sistema nervioso (incluyendo el cerebro) no están completamente desarrollados en bebés prematuros, y son particularmente vulnerables a las complicaciones. Los problemas médicos más frecuentes que se encuentran en los lactantes prematuros son retinopatía de la prematuridad, retraso en el desarrollo, retraso mental, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante y hemorragia intraventricular. La retinopatía de la prematuridad (RP) es una enfermedad que potencialmente causa ceguera, que se inicia por falta de crecimiento vascular de la retina tras el parto prematuro. El mayor factor de riesgo de desarrollo de RP es el bajo peso al nacer y la edad gestacional. La RP se produce en dos fases. (Simons, B. D. & Flynn, J. T. (1999) International Ophthalmology Clinics 39, 29-48). Cuando los lactantes nacen de manera prematura, la retina está vascularizada de manera incompleta. En los lactantes que desarrollan RP, el crecimiento de los vasos se ralentiza o cesa al nacer dejando a la retina periférica en maduración pero avascular y por tanto hipóxica. (Ashton, N. (1966) Am J Ophthalmol 62, 412-35; Flynn, J. T., OGrady, G. E., Herrera, J., Kushner, B. J., Cantolino, S. & Milam, W. (1977) Arch Ophthalmol 95, 217-23). Ésta es la primera fase de la RP. El alcance de la no perfusión de la retina en la fase inicial de la RP parece determinar el posterior grado de 40 neovascularización, la fase destructiva tardía de la RP, con el riesgo que conlleva de desprendimiento de retina y ceguera. (Penn, J. S., Tolman, B. L. & Henry, M. M. (1994) Invest Ophthalmol Vis Sci 35, 3429-35). Si fuera posible permitir que los vasos sanguíneos crecieran normalmente en todos los lactantes prematuros, tal como lo hacen en el útero, no se produciría la segunda fase neovascular dañina de la RP. Cuando se describió la RP por primera vez en 1942, la etiología era desconocida. Sin embargo, pronto se asoció el uso abundante de elevado oxígeno suplementario 45 en lactantes prematuros con la enfermedad y se mostró que la hiperoxia inducía retinopatía similar a RP en animales recién nacidos con retinas vascularizadas de manera incompleta. Esto sugería que estaba implicado un factor regulado por oxígeno. La expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es necesaria para un desarrollo vascular normal, está regulada por oxígeno y se descubrió que era importante para ambas fases de la RP. (Aiello, L. P., Pierce, E. A., Foley, E. D., Takagi, H., Chen, H., Riddle, L., Ferrara, N., King, G. L. & Smith, L. E. (1995) Proc Natl Acad 50 Sci USA 92, 10457-61; Robinson, G. S., Pierce, E. A., Rook, S. L., Foley, E., Webb, R. & Smith, L. E. (1996) Proc Natl Acad Sci USA 93, 4851-6; Pierce, E. A., Foley, E. D. & Smith, L. E. (1996) Arch Ophthalmol 114, 1219-28; Stone, J., Itin, A., Alon; T., Peer, J., Gnessin, H., Chan-Ling, T. & Keshet, E. (1995) JNeurosci 15, 4738-47; Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Peer, J., Stone, J. & Keshet, E. (1995) Nature Medicine 1, 1024-8; Ozaki, H., Seo, M. S., Ozaki, K., Yamada, H., Yamada, E., Okamoto, N., Hofmann, F., Wood, J. M. & Campochiaro, P. A. (2000) American Journal of Pathology 156, 55 697-707). El oxígeno suplementario elevado afecta a la primera fase del crecimiento vascular en modelos de animales con RP a través de la supresión de la expresión de VEGF. Sin embargo, con el uso cuidadoso actual de suplementación de oxígeno moderada, el nivel de oxígeno en los pacientes no es un factor de riesgo significativo de RP, aunque la enfermedad persiste, lo que sugiere que también están implicados otros factores. (Kinsey, V. E., Arnold, H. J., Kalina, R. 2 ES 2 355 470 T3 E., Stem, L., Stahlman, M., Odell, G., Driscoll, J. M., Jr., Elliott, J. H., Payne, J. & Patz, A. (1977) Pediatrics 60, 655-68; Lucey, J. F. & Dangman, B. (1984) Pediatrics 73, 82-96). Un lactante prematuro tiene un cerebro desarrollado de manera incompleta. Puesto que el centro respiratorio del cerebro puede estar inmaduro, muchos lactantes prematuros son vulnerables a lesión neurológica provocada por una hemorragia o un bajo suministro de oxígeno al cerebro. La lesión neurológica (por ejemplo, hemorragia intraventricular o periventricular, lesión hipóxica cerca del momento del nacimiento) y diversas infecciones tempranas del parto prematuro suponen riesgos de retraso en el desarrollo, es decir, progresión ralentizada para alcanzar los hitos del desarrollo. Los niños con retraso en el desarrollo temprano se considera que corren riesgo de retraso mental. El retraso mental se refiere a un deterioro en el funcionamiento intelectual general, junto con déficits globales en otras habilidades de la vida, que deben desarrollar antes de los 18 años. Es mucho más probable que niños nacidos extremadamente prematuros desarrollen retraso mental que niños nacidos sanos en plazo. La lesión neurológica puede detectarse mediante, por ejemplo, un electroencefalograma (EEG). El EEG proporciona información útil que refleja la función del cerebro neonatal. El EEG puede ayudar a determinar la maduración del cerebro, anomalías concentradas o generalizadas. El EEG somete a prueba la actividad cerebral en la capa externa del cerebro midiendo la corriente eléctrica de las células nerviosas cerebrales. Se acoplan electrodos a diversas partes de la cabeza y se realiza un gráfico de la actividad eléctrica. Las ondas cerebrales pueden interpretarse según su frecuencia (el número de ondas por segundo) y según su morfología (la forma de ondas individuales o de grupos de ondas). En la actualidad, la hemorragia intraventricular (HIV) es la causa mejor conocida de morbilidad del sistema nervioso central en recién nacidos prematuros. Prácticamente todas las HIV importantes se producen a la edad gestacional de 28-30 semanas o menos. El 90% de las HIV significativa se produce en el plazo de los primeros días a la semana de vida en aproximadamente el 15 - 40% de los recién nacidos en alto riesgo. La HIV es un estado en el que los vasos sanguíneos inmaduros y frágiles dentro del cerebro revientan y sangran hacia las cámaras huecas (ventrículos) normalmente reservadas para el líquido cefalorraquídeo y hacia el tejido que los rodea. La gravedad de la HIV se clasifica según una escala de de I-IV, siendo I la hemorragia confinada en una zona pequeña alrededor de los vasos reventados y siendo IV una colección extensa de sangre no...

1. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, para su uso en un método de reducción del riesgo de que un paciente nacido antes de 40 semanas de gestación desarrolle retinopatía de la prematuridad (RP), mediante la administración del IGF-1 o agonista al paciente en una cantidad de elección para elevar el nivel de IGF-1 sérico del paciente de modo que el nivel de IGF-1-1 antes de la edad de 40 semanas postmenstruales no se encuentra por debajo de un nivel inicial en el útero de IGF-1 basándose en los niveles de IGF-1 medios adaptados a la edad gestacional en el útero. 2. IGF-1 o agonista de IGF-1-1 peptídico para su uso según la reivindicación 1, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, administrándose en el método el IGF-1 o agonista por vía subcutánea. 3. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico para su uso según la reivindicación 1, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, administrándose en el método el IGF-1 o agonista por vía intravenosa. 4. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico para su uso según la reivindicación 1, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, administrándose en el método el IGF-1 o agonista por vía oral. 5. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico para su uso según la reivindicación 1, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1-1 en un mamífero, administrándose en el método el IGF-1 o agonista por vía intramuscular. 6. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, administrándose en el método el IGF-1 o agonista en una composición farmacéutica que comprende el IGF-1 o agonista junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. IGF-1 o agonista de IGF-1 peptídico para su uso según cualquier reivindicación anterior, siendo el agonista de IGF-1 peptídico un compuesto que puede aumentar los niveles séricos y tisulares de IGF-1 en un mamífero, seleccionándose la RP de: RP sin otras complicaciones; RP y displasia broncopulmonar (DBP) y hemorragia intraventricular (HIV); RP y DBP y enterocolitis necrosante (ECN); RP y DBP; y RP y ECN. 8. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 ha de administrarse como un complejo de IGF-1 y proteína 3 de unión a factor de crecimiento de tipo insulina (IGFBP-3). 18 ES 2 355 470 T3 19 ES 2 355 470 T3 ES 2 355 470 T3 21 ES 2 355 470 T3 22 ES 2 355 470 T3 23 ES 2 355 470 T3 24 ES 2 355 470 T3 ES 2 355 470 T3 26 ES 2 355 470 T3 27