PROCESOS DE PURIFICACIÓN Y SECADO DE HIDROGELES DE POLÍMEROS.

Un método para la purificación y secado de un hidrogel de polímero,

el método comprendiendo: a) lavar el hidrogel de polímero con un medio de agua de lavado en una cantidad suficiente para eliminar al menos 95% del peso del monómero(s) no reaccionado, agente(s) cross-linking, oligómero(s) y/u otros contaminantes solubles del hidrogel por lo que el purin resultante que comprende el hidrogel y el medio de agua de lavado está sustancialmente en ausencia de monómero, oligómero y otros contaminantes; y b) secar por atomización del purín resultante. donde el hidrogel de polímero está: caracterizado por una unidad de repetición con fórmula: o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y R es H o un alquil menor que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive, alquilamina de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive o un grupo aril; o está caracterizado por el siguiente grupo de repetición con fórmula: o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y cada R1 y R2, independientemente, es H o un alquil menor de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive, alquiloamina de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive o un grupo aril, y cada X es un contraión cargado negativamente intercambiable; o está caracterizado por una unidad de repetición con fórmula: o un copolímero del mismo, donde n es un entero, cada R1 y R2, independientemente es H, un grupo alquil conteniendo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino, o un grupo aril conteniendo de 1 a 12 átomos; o está caracterizado por una unidad de repetición de fórmula: o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y cada R1, R2 y R3, independientemente, es H, un grupo alquil conteniendo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino, o un grupo aril conteniendo de 1 a 12 átomos, y cada X es un contraión cargado negativamente intercambiable

Los hidrogeles de polimero, o polímeros súper absorbentes, se han convertido en una clase extremadamente importante de materiales en las ultimas dos décadas (Buchholz, F.L. and N.A. Peppas (eds), Superabsorbent Polymers: Science and Technology, American Chemical Society, Washington, DC (1994)). Los hidrogeles de polimero son 5 caracterizados en parte por su capacidad de absorber agua y retenerla bajo presión. Estos materiales son ampliamente usados en la fabricación de productos de higiene personal. Los hidrogeles de polimero también tienen importantes aplicaciones farmacéuticas nuevas. Con estas nuevas aplicaciones, sin embargo, deben cumplirse requisitos de pureza extremadamente rigurosos. La naturaleza hidrofílica de estos materiales complica su purificación y secado y consecuentemente incrementa los gastos de fabricación. 10

Normalmente, los hidrogeles de polímero son aislados en la fabricación como geles húmedos que contienen impurezas de la fabricación tales como los monómeros, residuos de iniciadores, sales, disolventes, y oligómeros solubles. Dependiendo de su aplicación prevista, los polímeros son purificados y secados en las medida requerida. El secado es usualmente necesario porque ayuda a minimizar el coste de transporte y envasado y condiciona a los polímeros para absorber grandes cantidades de líquido. El secado puede también estabilizar el producto contra la 15 degradación microbiana o química.

Aplicaciones farmacéuticas, particularmente, demandan el control de contenido de oligómero soluble. Con muchos productos farmacéuticos, el polímero es preferiblemente insoluble. Los componentes solubles pueden ser considerados componentes “contaminantes” o indeseados. Directrices ICH han sido establecidas para controlar los niveles de tales contaminantes en productos farmacéuticos activos a granel (ICH, Noviembre 1999, CPMP/ICH/2737/99; 20 Registro Federal, 65, No. 130, Julio 2000, 45085. ICH, Julio 1977, CPMP/ICH/283/95; Registro Federal, 62, No. 247, Diciembre 1997, 67377). La variación de las condiciones de polimerización es generalmente usada para controlar niveles de polímero soluble (Buchholz, F.L. and N.A. Peppas (eds), Superabsorbent Polymers: Science and Technology, American Chemical Society, Washington, DC (1994), p. 27). El polímero soluble puede también generarse durante el proceso de post reacción. Los hidrogeles de polimero son sensibles al corte y están sujetos a degradación térmica. Los 25 procesos de purificación y secado pueden romper las cadenas de polímeros de alto peso molecular, aumentando las concentraciones de oligómero en el producto.

Muchos hidrogeles poliméricos experimentan una fase de cohesión a ciertos niveles de contenido de humedad. Durante esta fase, las partículas del polímero se adhieren entre sí y a las superficies del equipo. Esto se puede hacer secando el hidrogel particularmente difícil. En secadores que utilizan agitación mecánica, los hidrogeles en una fase de 30 cohesión pueden causar tensión y daño a los impulsores, turbinas, y montajes de estanqueidad final. Los motores y cajas de cambio de tales secadores necesitan ser adecuadamente robustos lo cual se refleja en los costes de capital y de operación.

Alternativamente, se han hecho intentos para evitar una fase de cohesión. El producto seco puede ser de nuevo mezclado para disminuir el contenido de humedad de la alimentación de la secadora. Sin embargo el tamaño del 35 equipo requerido es correspondientemente aumentado. Además, no es adecuado para materiales que son cohesivos a muy bajo nivel de contenido de humedad o para materiales que son muy húmedos al comienzo del paso de secado. Otros métodos usan aditivos para ayudar en el secado, tales como disolventes que forman azeótropo o agentes que afectan la superficie húmeda del producto. Sin embargo, el uso de aditivos y disolventes orgánicos, tales como metanol o isopropanol, puede ser perjudicial para la pureza del medicamento y generalmente aumenta el coste de producción. 40

El secado de hidrogeles de polimero puede ser además complicado debido a que algunos hidrogeles de polimero son sensibles a la atmósfera en la que son preparados, especialmente cuando están húmedos. Por ejemplo, algunos hidrogeles de polimero pueden estar sujetos a una oxidación no deseada en el tratamiento térmico. El control de la atmósfera de secado puede aumentar el costo de fabricación. Por tanto, pueden ser deseados procesos que eviten la necesidad de controlar la atmósfera de secado. 45

Un aspecto más de la producción del hidrogel de polímero a menudo incluye el control del índice de hinchazón del producto. El índice de hinchazón mide la cantidad de una solución estándar que es absorbida por el polímero bajo condiciones controladas y es una medida común del grado de entrecruzamiento del polímero (Buchholz, F.L., Chemistry and Industry, 56 (1999)). Otros factores también pueden ser importantes en la determinación del índice de hinchazón (ej., concentración de monómero, Mathur, A.M. et al., Journal of Controlled Release 54:177 (1998); la presencia de gas 50 o vapor durante la solidificacion, Chen, J. et al., J. Biomed. Mater. Res. 44:53 (1999)). El índice de hinchazón también puede ser influenciado por la morfología del producto. La morfología puede ser afectada por el tratamiento térmico. (Por ejemplo, Sperling, L.H., Introduction to Physical Polymer Science (John Wiley & Sons, Inc., New York, (1992))) tales como el implicado en muchos tipos de secado.

Existe una necesidad de simplificar las técnicas de fabricación existentes para reducir el coste de producción. 55 Los fabricantes necesitan un proceso que no use disolventes orgánicos o aditivos innecesarios, tengan alto rendimiento global que mantenga los estándares de alta pureza, y mantenga las deseadas características químicas y físicas del polímero.

US 4,794,166 describe un hidrogel de polímero sustancialmente libre de monómeros y oligómeros, que es preparado mediante el contacto de un hidrogel de polímero previamente preparado con una mezcla de fase simple de agua y disolvente del hidrogel.

US 6,004,583 describe una composición terapéutica adaptada para la administración oral de un material biológicamente activo que comprende un polímero insoluble en agua pero hinchable con agua modificado 5 químicamente con un inhibidor de enzima que contiene una funcionalidad química que tiene una afinidad interactiva para receptores objetivo localizados en las paredes de la barrera de transporte del tracto digestivo del destinatario, y al menos un producto terapéutico de baja biodisponibilidad oral.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención proporciona un método para la purificación y secado de un hidrogel de polímero como se 10 reivindica en la reivindicación 1 anexa.

Esta invención se refiere a un método para la purificación y secado de un hidrogel de polímero. Esta invención esta basada en parte en el descubrimiento de que el secado rápido de hidrogeles de polímero puede eliminar el problema de niveles inaceptables de oligómeros solubles causados por el tratamiento térmico prolongado. Técnicas de secado rápido permiten el secado de hidrogeles que contienen más agua que la que fue previamente considerada 15 posible sin una perdida en la calidad del producto. Además, se descubrió que las lechadas que comprenden hidrogeles de polímeros y grandes cantidades de agua pueden ser secadas por atomización y esa atomización puede ser llevada a cabo con sólo formación mínima de oligómero.

La atomización de hidrogeles de polímero tiene muchas ventajas sobre técnicas de secado previamente conocidas. El secado por atomización proporciona separación adecuada de partículas de hidrogel mientras pasan por el 20 estado de cohesión, resolviendo así los problemas de aglomeración que están asociados con el régimen de secado. Mediante la reducción de la aglomeración, el secado por atomización reduce la necesidad del proceso de reducción de tamaño del hidrogel de polímero secado.

Además, el secado por atomización permite el uso de opciones de purificación previamente no disponibles sin tener que recurrir a disolventes orgánicos que son costosos y que presentan problemas de procesamiento y de 25 eliminación de residuos. Debido a que las lechadas que contienen grandes cantidades de agua pueden ser secadas por atomización usando la presente invención, puede ser usado el lavado repetido con agua del hidrogel para eliminar contaminantes no deseados. El secado por atomización resuelve los problemas producidos... [Seguir leyendo]

1. Un método para la purificación y secado de un hidrogel de polímero, el método comprendiendo:

a) lavar el hidrogel de polímero con un medio de agua de lavado en una cantidad suficiente para eliminar al menos 95% del peso del monómero(s) no reaccionado, agente(s) cross-linking, oligómero(s) y/u otros 5 contaminantes solubles del hidrogel por lo que el purin resultante que comprende el hidrogel y el medio de agua de lavado está sustancialmente en ausencia de monómero, oligómero y otros contaminantes; y

b) secar por atomización del purín resultante.

donde el hidrogel de polímero está:

caracterizado por una unidad de repetición con fórmula: 10

o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y R es H o un alquil menor que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive, alquilamina de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive o un grupo aril; o 15 está

caracterizado por el siguiente grupo de repetición con fórmula:

20

o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y cada R1 y R2, independientemente, es H o un alquil menor de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive, alquiloamina de entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive o un grupo aril, y cada X es un contraión cargado negativamente intercambiable; o está

caracterizado por una unidad de repetición con fórmula:

25

o un copolímero del mismo, donde n es un entero, cada R1 y R2, independientemente es H, un grupo alquil conteniendo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino, o un grupo aril conteniendo de 1 a 12 átomos; o está

caracterizado por una unidad de repetición de fórmula:

5

o un copolímero del mismo, donde n es un entero, y cada R1, R2 y R3, independientemente, es H, un grupo alquil conteniendo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilamino, o un grupo aril conteniendo de 1 a 12 átomos, y cada X es un contraión cargado negativamente intercambiable.

10

2. El método de la reivindicación 1 donde el hidrogel de polímero es adecuado como un ingrediente farmacéuticamente activo.

3. El método de la reivindicación 1 o reivindicación 2 donde el hidrogel de polímero es lavado con un medio de agua de lavado hasta que la conductividad medida del purin resultante comprendiendo el hidrogel y el medio de agua de lavado es menor que 5mS/cm, donde la temperatura del medio de agua de lavado está entre 0 y 15 100ºC.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 donde el polímero es lavado en un proceso continuo.

5. El método de la reivindicación 4 el polímero es lavado a contracorriente.

6. El método de la reivindicación 4 donde la temperatura del medio de agua de lavado es de 10 a 80ºC. 20

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 donde el hidrogel de polímero es decantado desde el medio de agua de lavado.

8. El método para la reivindicación 7 donde el hidrogel de polímero es decantado del medio de agua de lavado utilizando un filtro de banda.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 comprendiendo además la etapa de dispersión del 25 hidrogel de polímero en agua antes del secado por atomización.

10. El método de la reivindicación 9 donde un dispositivo de molino es usado para dispersar el hidrogel de polímero en agua.

11. El método de la reivindicación 10 donde el dispositivo de molino es seleccionado del grupo consistente en un dispersor, un molino coloidal y un homogeneizador. 30

12. El método de la reivindicación 10 donde el dispositivo molino es un dispersor en línea.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el purín es secado por atomización mediante la distribución del purín a través de una boquilla o un dispersor rotativo a un recipiente de secado.

14. El método de la reivindicación 13 donde el purín tiene una proporción en peso de hidrogel de polímero respecto el peso de agua inferior a 0.20 antes del secado por atomización. 35

15. El método de la reivindicación 14 donde el purín es distribuido al recipiente de secado por una boquilla presurizada.

16. El método de la reivindicación 14 donde el purín es distribuido al recipiente de secado a una presión de alimentación de 18-40 bar (calibre) y a una temperatura de alimentación de 150-350ºC mediante una boquilla de presión de aproximadamente 0.9 mm. 40

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el purín es secado por atomización en una atmósfera de aire.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo además la etapa de ajustar el contenido de agua del hidrogel de polímero secado por atomizado con un secador de placas.

19. El método de la reivindicación 18 donde el secado de placas se lleva a cabo bajo las siguientes condiciones: 5 humedad relativa es mayor que 10%, la temperatura del medio de secado es 20-100ºC, y el tiempo de residencia es de 12 a 24 horas.

20. El método de la reivindicación 1, donde el hidrogel de polímero está caracterizado por una primera unidad de repetición con fórmula:

10

donde n es un entero, y R es H o un alquil menor conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono inclusive, alquiloamina con 1 a 5 átomos de carbono inclusive o un grupo arilo; y además caracterizado por una segunda unidad de repetición con fórmula: 15

donde cada n, independientemente, es un entero, y R es H o un alquil menor con 1 a 5 átomos de carbono inclusive, alquilamina con 1 a 5 átomos de carbono inclusive o grupo arilo. 20