PROCESO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE ÁCIDO 2-[6-(HIDROXIMETIL)-1,3-DIOXAN-4-IL]ACÉTICO.
Un proceso para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (VII):
en la cual R1, R4 y R5 son como se definen a continuación, R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbonoque comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VI): en la cual R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, X1 representa un átomo de halógeno, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R4 y R5 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo.Con una mezcla de sal de amonio cuaternario, como agente aciloxilante, de la siguiente fórmula general (XII): en la cual R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y X5 representa cloro bromo, y una sal de ácido carboxílico de la siguiente fórmula general (XIII): en la cual R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, M representa sodio o potasio y n representa un número entero 1, donde si X5 es cloro, M es sodio, o si X5 es bromo, M es potasio, y donde la sal de amonio cuaternario se utiliza en una cantidad de 0,05 a 2 equivalentes molares en relación con el compuesto de la fórmula general (VI):
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05017110.
Solicitante: KANEKA CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-4, NAKANOSHIMA 3-CHOME KITA-KU OSAKA-SHI, 530-8288 JAPON.
Inventor/es: NISHIYAMA, AKIRA, INOUE, KENJI, YASOHARA, YOSHIHIKO, KIZAKI, NORIYUKI, YAMADA, YUKIO, MIYAZAKI, MAKOTO, MITSUDA, MASARU, KONDO, TAKESHI, UEYAMA, NOBORU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 5 de Agosto de 1999.
Clasificación PCT:
- C07C67/31 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por introducción de grupos funcionales con el oxígeno unido sólo por enlace sencillo.
- C07C67/343 C07C 67/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono.
- C07D319/06 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
Clasificación antigua:
- C07D319/06 C07D 319/00 […] › no condensados con otros ciclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Proceso para producir derivados de ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il]acético.
La presente invención se refiere a un proceso para producir derivados de ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético ópticamente activo, que sirven para sintetizar intermediarios de fármacos, en particular, intermediarios de inhibidores de HMG-CoA reductasa.
Para producir un derivado del ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético, se conocen los procesos que se enumeran a continuación:
Sin embargo, estos procesos implican reacciones a temperaturas extremadamente bajas, cercanas a los -80ºC (1, 2, 4, 5), o una reacción de hidrogenación a una presión elevada de 100 kg/cm2 (3), requiriéndose el uso de equipos de reacción especiales. Asimismo, los procesos implican el uso de reactivos costosos en una u otra etapa y, por lo tanto, ninguno de ellos constituye un proceso eficaz para la producción a escala comercial.
El proceso de la técnica anterior (4), por ejemplo, comprende hacer reaccionar un éster del ácido 4-cloro-3-hidroxibutírico con un enolato de acetato de terc-butilo utilizando hexametildisilazida de litio costosa a una temperatura extremadamente baja de -78ºC en la primera etapa y realizar una reducción estereoselectiva utilizando dietilmetoxiborano y borohidruro de sodio costosos, también a una temperatura extremadamente baja de -78ºC, en la segunda etapa. Además, este proceso comprende una reacción de acetoxilación con acetato de tetra-n-butilamonio costoso en el disolvente costoso 1-metil-2-pirrolidinona.
Se desarrolló un proceso conveniente para producir un derivado del ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il)acético ópticamente activo de la siguiente fórmula general (I), a partir de materiales de partida económicos sin tener que recurrir a un equipo especial tal como el requerido para reacciones a temperaturas extremadamente bajas:
en la cual R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R4 y R5 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo, a partir de materiales de partida económicos y que se consiguen fácilmente, sin emplear ningún equipo especial como el que se requiere para reacciones a baja temperatura.
La presente invención se refiere, por lo tanto, a un proceso para producir dicho derivado de ácido 2-[6-(hidroxime- til)-l,3-dioxan-4-il]acético ópticamente activo (I):
en el que R1, R4 y R5 son respectivamente como se definen a continuación, que comprende
(1) una etapa que comprende hacer reaccionar un enolato preparado permitiendo o bien que una base o un metal con valencia 0 actúe sobre un derivado de éster acético de la siguiente fórmula general (II):
en la que R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, X2 representa hidrógeno o un átomo de halógeno,
con un compuesto de la siguiente fórmula general (III):
en la que R2 representa un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, X1 representa un átomo de halógeno
a una temperatura no inferior a -30ºC para dar un compuesto de la siguiente fórmula general (IV):
en la que R1 y X1 son respectivamente como se han definido anteriormente,
(2) una etapa que comprende reducir este compuesto con la ayuda de una cepa de microorganismo para dar un compuesto de la siguiente fórmula general (V):
en la que R1 y X1 son respectivamente como se han definido anteriormente,
(3) una etapa que comprende tratar este compuesto con un agente acetalizante en presencia de un catalizador de ácido para dar un compuesto de la siguiente fórmula general (VI):
en la que R1 y X1 son respectivamente como se han definido anteriormente, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R4 y R5 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo,
(4) una etapa que comprende aciloxilar este compuesto con un agente aciloxilante para dar un compuesto de la siguiente fórmula general (VII):
en la que R1, R4 y R5 son respectivamente como se han definido anteriormente, R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y
(5) una etapa que comprende someter este compuesto a solvolisis en presencia de una base.
Con respecto a la etapa (4), se menciona como técnica anterior la descripción de Muñoz-Torrero et. al. ("Synthesis of a Key Building Block for a Butyrolactone", European Journal of Organic Chemistry, Vol 6, junio 1998, páginas 1031-1043).
La presente invención provee un proceso para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (VII):
en la que R1, R4 y R5 son como se definen a continuación, R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (VII):
en la cual R1, R4 y R5 son como se definen a continuación, R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
en la cual R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, X1 representa un átomo de halógeno, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y R4 y R5 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo.
Con una mezcla de sal de amonio cuaternario, como agente aciloxilante, de la siguiente fórmula general (XII):
en la cual R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, y X5 representa cloro bromo, y una sal de ácido carboxílico de la siguiente fórmula general (XIII):
en la cual R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, M representa sodio o potasio y n representa un número entero 1, donde si X5 es cloro, M es sodio, o si X5 es bromo, M es potasio, y donde la sal de amonio cuaternario se utiliza en una cantidad de 0,05 a 2 equivalentes molares en relación con el compuesto de la fórmula general (VI):
2. El proceso según la reivindicación 1, en el cual en la sal de amonio cuaternario R15, R16, R17 y R18 son grupos butilo.
3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el cual la sal de amonio cuaternario se utiliza catalíticamente en una cantidad no superior a la cantidad estequiométrica.
4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se utiliza N,N-dimetilformamida como el disolvente para la reacción de aciloxilación.
5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo terc-butilo.
6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es un grupo metilo.
7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 y R5 son grupos metilo.
8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X1 es cloro.
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