PROCESO PARA PRODUCIR BROMOBENCENOS SUSTITUIDOS.

Un proceso para producir compuestos de fórmula I **Fórmula** donde X es fluoro,

cloro, bromo o yodo y n es 1, 2, 3 ó 4; dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II **Fórmula** donde los sustituyentes son como los definidos para la fórmula I, con un nitrito inorgánico en un medio acuoso ácido en presencia de bromuro y un catalizador de cobre; y donde el proceso se lleva a cabo como una reacción en un 10 único recipiente.

La presente invención se refiere a un proceso para producir orto-clorobromobencenos sustituidos útiles como intermedios en la producción de agentes agroquímicos, tales como fungicidas y/o herbicidas.

El 1-bromo-2,3-diclorobenceno y el 2-bromo-1,3-diclorobenceno son intermedios valiosos en la preparación de fungicidas benzonorbornénicos, tales como la (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, un fungicida descrito en WO 04/35589 y WO 06/37632. La 9isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-ilamina se puede producir a partir de 1-bromo-2,3-diclorobenceno o 2-bromo-1,3-diclorobenceno como se describe en los Ejemplos 2b, 2d, 5 y 6b de EPA 05027072.7. La 9-isopropil1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-ilamina se puede utilizar para producir la (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico por amidación del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico como se describe en WO 04/35589.

El bromo-2-cloro-4-fluorobenceno es un intermedio valioso en la preparación de herbicidas como se describe en JP6-2114-921.

Los agentes agroquímicos se producen generalmente en grandes cantidades. Por ejemplo, en 2005 se produjo una cantidad del fungicida clorotalonilo superior a 23 000 toneladas métricas y una cantidad del fungicida atrazina superior a 68 000 toneladas métricas.

Se han publicado varios métodos para preparar orto-clorobencenos sustituidos. Dichos compuestos se pueden preparar mediante la denominada reacción de Sandmeyer, en la que un grupo amino se reemplaza por un bromo pasando por una sal de diazonio como intermedio (como se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113; JP-6-2114-921 y Journal of Organic Chemistry (1977), 42(14), 2426-31), o mediante bromación aromática directa en la que se reemplaza un átomo de hidrógeno por un bromo (como se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1962, 81, 365-379).

La reacción de Sandmeyer para preparar orto-clorobencenos sustituidos implica un proceso de dos pasos: conversión de una anilina en una sal de diazonio (diazoación), seguida del reemplazo del grupo diazo por un grupo bromo (bromación). Sin embargo, el resultado de esta reacción depende mucho de la posición y la naturaleza de los sustituyentes adicionales del anillo aromático, con lo cual se pueden obtener rendimientos de bajos a muy buenos.

La diazoación de orto-cloroanilinas sustituidas se suele llevar a cabo en medios de reacción acuosos ácidos a temperaturas próximas a 0 oC utilizando nitrito inorgánico para formar cuantitativamente las sales de diazonio como intermedios. La mezcla de reacción fría resultante se añade lentamente a una solución acuosa que contiene concentraciones elevadas de bromuro cuproso. Dicho método se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 y JP-6-2114-921. En ambos ejemplos se utiliza una cantidad equimolar de bromuro cuproso. Aunque se consiguen buenos rendimientos para los orto-clorobromobencenos sustituidos deseados, dicho método presenta inconvenientes significativos, lo cual hace que sea menos adecuado para la producción a gran escala. En primer lugar, se necesitan dos recipientes de reacción: uno para el paso de diazoación y un segundo para el paso de bromación, esto incrementa significativamente los costes de producción. En segundo lugar, la necesidad de cantidades equimolares de bromuro cuproso de coste elevado así como también la eliminación de residuos acuosos de cobre a gran escala incrementa significativamente los costes de producción. En tercer lugar, este esquema de reacción generalmente tiene un rendimiento bajo debido a que la diazoación generalmente se tiene llevar a cabo en condiciones de dilución. Además, en muchos casos las sales de diazonio resultantes son poco solubles en medio acuoso. Por lo tanto, la manipulación de la sal de diazonio sólida residual en el matraz de diazoación después del paso de diazoación es una tarea ardua.

Un esquema de adición inverso, es decir, añadir una solución ácida de bromuro cuproso a la mezcla de la sal de diazonio no es adecuado para la producción a gran escala debido a la generación de calor y a la formación de gas, ambas difíciles de controlar.

Se ha desarrollado una reacción de Sandmeyer modificada que produce un procedimiento de reacción más simplificado. A diferencia del método anterior, que requiere nitrito inorgánico en un medio de reacción acuoso ácido para producir la sal de diazonio, se puede emplear un éster nitrito orgánico, tal como nitrito de tert-butilo o nitrito de isopentilo, en disolvente orgánico como agente diazonante moderado in situ. Dicha reacción se lleva a cabo como una reacción en único recipiente utilizando bromuro cuproso como agente bromante y se describe en Doyle et al., Journal of Organic Chemistry (1977), 42(14), 2426-31. Aunque en el método descrito por Doyle et al., el paso de diazoación y el paso de bromación se puedan llevar a cabo en un recipiente, se sigue necesitando una cantidad equimolecular de bromuro cuproso, lo cual conlleva los inconvenientes mencionados anteriormente. Además, en el método descrito por Doyle et al., se utilizan 1.5 equivalentes del éster nitrito orgánico; en la producción a gran escala, esta cantidad elevada de éster nitrito orgánico plantea problemas de seguridad y complica aún más la recuperación en disolvente orgánico, lo cual encarece los costes de producción.

La bromación aromática directa tampoco es adecuada para la producción a gran escala de orto-clorobencenos sustituidos. Empleando este método, se forman otros isómeros como impurezas no deseadas. Cuando se produce 1-bromo-2,3-diclorobenceno a partir de orto-diclorobenceno como se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1962, 81, 365-379, el isómero principal formado es el 1-bromo-3,4-diclorobenceno, no deseado; el producto deseado 1-bromo-2,3-diclorobenceno se forma solamente en el 7% de los productos de reacción.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para producir ortoclorobromobencenos sustituidos que no presente las desventajas de los procesos conocidos mencionados anteriormente y posibilite la preparación de tales compuestos con rendimientos elevados y con alta calidad de una forma económicamente rentable y de fácil manejo.

Beletskaya et al. (“First example of a catalytic Sandmeyer reaction” XVI. Conferencia sobre química organometálica FECHEM, 3 de septiembre de 2005 – 8 de septiembre de 2005) describe una reacción de Sandmeyer catalítica.

La presente invención, por lo tanto, se refiere a un proceso para producir compuestos de fórmula I

**(Ver fórmula)**

15 donde X es fluoro, cloro, bromo o yodo y n es 1, 2, 3 ó 4; dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde los sustituyentes son como los definidos en la fórmula I, con nitrito inorgánico en un medio acuoso ácido en presencia de bromuro y un catalizador de cobre; y donde el proceso se lleva a cabo como una reacción en un único recipiente.

El proceso de acuerdo con la invención es adecuado preferentemente para producir compuestos de fórmula I donde X es cloro. El proceso de acuerdo con la invención es adecuado preferentemente para producir compuestos de fórmula I donde n es 1 ó 2, más preferentemente 1. El proceso de acuerdo con la invención es especialmente adecuado para preparar compuestos de fórmula I donde X es cloro y n es 1. El proceso de acuerdo con la invención es especialmente adecuado para preparar 1-bromo-2,3-diclorobenceno o 2-bromo-1,3-diclorobenceno.

Los nitritos inorgánicos adecuados para el proceso de la presente invención son nitritos alcalinos, por ejemplo, nitrito de sodio o nitrito de potasio, nitritos alcalinotérreos, por ejemplo, nitrito de magnesio o nitrito de calcio, o mezclas de estos. Los nitritos inorgánicos preferidos son nitritos alcalinos y el nitrito inorgánico más preferido es el nitrito de sodio. Las cantidades adecuadas de nitrito inorgánico para el proceso de la presente invención son, por ejemplo, de 1 a 3 equivalentes, preferentemente de 1.0 a 1.5 equivalentes, especialmente de 1.0 a 1.2 equivalentes.

Las fuentes adecuadas de bromuro son ácido bromhídrico, bromuros inorgánicos o mezclas de estos. Los bromuros inorgánicos adecuados son bromuros... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir compuestos de fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde X es fluoro, cloro, bromo o yodo y n es 1, 2, 3 ó 4; dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde los sustituyentes son como los definidos para la fórmula I, con un nitrito inorgánico en un medio acuoso ácido en presencia de bromuro y un catalizador de cobre; y donde el proceso se lleva a cabo como una reacción en un 10 único recipiente.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es cloro.

3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde n es 1.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula I es 1-bromo-2,3-diclorobenceno o 2-bromo-1,3-diclorobenceno.

15 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto de fórmula 1 es 1-bromo-2,3-diclorobenceno.

6. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde se utilizan de 0.01 a 2 equivalentes de catalizador de cobre.

7. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde se utilizan iones de cobre (I) y/o iones de cobre (II) como catalizador de cobre.

20 8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el catalizador de cobre es cobre metálico finamente dividido.

9. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde el proceso se lleva a cabo en un rango de temperatura de 10 °C a 100 °C.

10. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde se añade el nitrito inorgánico a una 25 mezcla del compuesto de fórmula II, bromuro y catalizador de cobre en el medio acuoso ácido.

11. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde el nitrito inorgánico se añade en forma de una solución acuosa.

12. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde el producto bencénico sustituido soluble

en disolvente orgánico de fórmula I se recupera de la fase de reacción acuosa añadiéndole un disolvente orgánico 30 adecuado y a continuación separando las fases.