PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA PRODUCIR MOXONIDINA.

La presente invención se refiere al campo de la Química Orgánica y, más particularmente, a un procedimiento mejorado para producir moxonidina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Moxonidina (4-cloro-5-(imidazolina-2-ilamino)-6-metoxi-2-metil-pirimidina) tiene la fórmula estructural (I) que figura más abajo, y se utiliza como un fármaco anti- hipertensor. Moxonidina fue aprobada para su uso en Alemania en 1991 y se encuentra actualmente disponible en el comercio en Europa, p. ej. en Alemania, Austria y el Reino Unido. La patente de EE.UU. nº 4.323.570 (en lo que sigue la patente `570) describe un método para preparar moxonidina (I) haciendo reaccionar 4,5-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina (en lo que sigue DMAIA) de fórmula (II) con aproximadamente 2 equivalentes de metóxido de sodio en metanol a reflujo, según se representa en el Esquema 1. De acuerdo con el Ejemplo 3 de la patente `570, la moxonidina se obtiene mediante cristalización en nitrometano. La patente checa Nº 294649 (en lo que sigue la patente `649) describe un método para preparar moxonidina a partir de DMAIA mediante reacción de metanolisis utilizando carbonatos de metales alcalinos, p. ej. carbonato de potasio, a 47-52ºC o bicarbonato de sodio a 65ºC. La solicitud de patente alemana DE 29 37 023 A1 describe 5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidinas sustituidas de la fórmula general (I) 2   en donde R 1 , R 2 y R 3 , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alcoxi, alquiltio o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, en donde al menos uno de los sustituyentes R 1 , R 2 y R 3 representa un grupo alquiltio o un grupo cicloalquilo, y R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático o aromático, así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables. La solicitud de patente alemana DE 28 49 537 A1 describe 5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidinas sustituidas de la fórmula general (I) en donde R 1 , R 2 y R 3 , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alcoxi o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático o aromático, así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables. La solicitud de patente internacional WO 2004/037795 A1 describe un método para producir 2-amino-4-cloro-6alcoxipirimidinas, haciendo reaccionar 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina con un alcoholato de metal alcalino o una mezcla de hidróxidos de metales alcalinos y un alcohol en un disolvente polar aprótico (mezcla), tras lo cual el disolvente se separa por destilación hasta > 30 por ciento, y el producto se precipita añadiendo agua durante o después del proceso de destilación. De acuerdo con este método, en el que se utiliza especialmente acetona en calidad de disolvente polar aprótico y que puede llevarse a cabo a temperaturas entre 5 y 60ºC, permite producir 2amino-4-cloro-6-alcoxi-pirimidinas y, en particular, 2-amino-4-cloro-6-metoxipirimidina de una manera económica y no contaminante para el medio ambiente, al tiempo que se obtienen unos rendimientos y pureza elevados. Mineo Saneyoshi et al. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 36, Nº 7, 1988, pág. 2673, XP001249009) describen nucleósidos y nucleótidos sintéticos, así como la síntesis de 5-alquilcitidinas a partir de ácidos 5alquilbarbitúricos. Metóxido de sodio en ebullición es muy corrosivo y tóxico y, por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de un procedimiento mejorado para preparar moxonidina que utilice reactivos menos tóxicos y corrosivos, p. ej. hidróxido de sodio e hidróxido de potasio a una concentración considerablemente más baja (p. ej. 1 equivalente molar en lugar de 2 equivalentes molares) y que utilice bajas temperaturas de reacción, SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los autores de la presente invención han descubierto que es posible utilizar metóxido de sodio para convertir 4,5dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina (DMAIA) en moxonidina en condiciones mucho más suaves (temperatura ambiente y un exceso molar de la base relativamente bajo) que los utilizados de acuerdo con la técnica anterior. La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para producir moxonidina de fórmula (I) con una pureza y rendimiento elevados, comprendiendo el procedimiento: 3   hacer reaccionar DMAIA con metóxido de sodio en un disolvente orgánico a la temperatura ambiente; enfriar bruscamente la mezcla de reacción con agua; aislar moxonidina; y opcionalmente, purificar moxonidina mediante cristalización, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en metanol, dimetilsulfóxido (DMSO) y una mezcla de los mismos. Se describe también un procedimiento más conveniente y no contaminante del medio ambiente para purificar moxonidina mediante cristalización, en el que el disolvente utilizado es distinto de nitrometano, comprendiendo el procedimiento: mezclar la moxonidina bruta con un disolvente orgánico; calentar hasta una temperatura elevada; permitir que la mezcla se enfríe lo suficientemente para permitir la cristalización; y aislar los cristales, lavar y secar. De acuerdo con otra realización de la presente invención, la moxonidina bruta se obtiene mediante el procedimiento descrito en esta memoria con un rendimiento global de al menos el 88%, preferiblemente, con un rendimiento mayor que 90,5%. La moxonidina cristalizada se obtiene con una pureza de al menos el 98%, teniendo preferiblemente una pureza igual a o mayor que 99,5% y, más preferiblemente, teniendo una pureza igual a o mayor que 99,8%. DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Al tiempo que buscaban un procedimiento mejorado para preparar moxonidina, los autores de la presente invención han reproducido el Ejemplo 3 de la patente `570 y el Ejemplo 1 de la patente `649, y encontraron que en ambos casos la moxonidina bruta contenía niveles sustanciales de las impurezas 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)- aminopirimidina de fórmula (III) y 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolidin-2-il)-aminopirimidina de fórmula (IV), según se describe en los Ejemplos 1 y 2 de referencia, respectivamente. Es evidente para los expertos en la técnica que la purificación de moxonidina bruta a partir de estas impurezas, a saber los compuestos (III) y (IV), puede no ser una tarea fácil de conseguir, y la moxonidina purificada es propensa a ser obtenida en un rendimiento relativamente bajo. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de un procedimiento mejorado para producir moxonidina con una pureza y rendimiento elevados, en el que sea mínimo el contenido de las impurezas. De acuerdo con una realización de la presente invención, se utiliza metanol en calidad de disolvente, y el volumen de metanol es 4-12 ml con respecto a 1 g de DMAIA, preferiblemente el volumen de metanol es 8 ml con respecto a 1 g de DMAIA. La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para producir moxonidina, comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar DMAIA con metóxido de sodio a la temperatura ambiente en un disolvente orgánico; enfriar bruscamente la mezcla de reacción con agua; aislar moxonidina; y opcionalmente, purificar moxonidina mediante cristalización, en donde el disolvente orgánico utilizado en la reacción se selecciona del grupo que consiste en metanol, dimetilsulfóxido (DMSO) y mezclas de los mismos. 4   De acuerdo todavía con otra realización de la presente invención, el volumen de dimetilsulfóxido (DMSO) es aproximadamente 10 ml con respecto a 1 g de DMAIA. Todavía de acuerdo con otra realización de la presente invención, se utiliza metóxido de sodio en la reacción, y la cantidad de metóxido de sodio es aproximadamente 0,9 - 1,7 equivalentes con relación a un mol de DMAIA, preferiblemente 1,1 equivalentes. Todavía de acuerdo con otra realización de la presente invención, la reacción se puede detener después de haber desaparecido la mayor parte del compuesto intermedio indeseado, 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)aminopirimidina de fórmula (IV), según se vigila mediante HPLC. Aún de acuerdo con otra realización de la presente invención, después de completarse la reacción se añade agua a la mezcla de reacción y se aísla moxonidina bruta a partir de la suspensión resultante mediante filtración. La moxonidina bruta se lava luego con agua y con 2-propanol y se seca. También se describe un procedimiento para purificar moxonidina mediante cristalización, en el que el disolvente utilizado es distinto de nitrometano, comprendiendo el procedimiento: mezclar la moxonidina bruta con un disolvente; calentar hasta una temperatura elevada; permitir que la mezcla se enfríe lo suficientemente como para permitir la cristalización; aislar... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento para preparar moxonidina, que comprende: hacer reaccionar 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)amino- pirimidina (DMAIA) con metóxido de sodio a la temperatura ambiente en un disolvente orgánico seleccionado de metanol, dimetilsulfóxido (DMSO) y mezclas de los mismos; enfriar bruscamente la mezcla de reacción con agua; aislar moxonidina; y opcionalmente, recristalizar moxonidina en un disolvente orgánico. 2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se utilizan entre 0,9-1,7 equivalentes de metóxido de sodio con respecto a 1 equivalente de DMAIA. 3.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se añade agua a la mezcla de reacción después de completarse la reacción, y la moxonidina bruta se aísla a partir de la suspensión resultante mediante filtración, se lava con agua y 2-propanol y se seca. 4.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se obtiene moxonidina no cristalizada bruta en un rendimiento de al menos 88%. 5.- El procedimiento de la reivindicación 4, en el que se obtiene moxonidina no cristalizada bruta en un rendimiento mayor que 90,5%. 11