Procedimiento para preparar ácido 1-metilindazol-3-carboxílico de fórmula (I):

que comprende la reacción de un agente metilante con ácido indazol-3-carboxílico de fórmula (VI): en presencia de un óxido o alcóxido de metal alcalino-térreo en un solvente, formando un compuesto de fórmula (I)

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar ácido 1-metilindazol-3-carboxílico (1-MICA) de fórmula (I):

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10 Asimismo, la presente invención se refiere a la preparación del fármaco antiemético Granisetron {endo-1-metil-N-(9metil9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida} y su sal hidrocloruro, el cual se da a conocer en la patente EP nº 200.444 (Beecham Group), utilizando el procedimiento de la presente invención para preparar 1-MICA. Descripción de la técnica relacionada La síntesis de 1-MICA ha sido descrita por K.V. Auwers y R. Dereser: Chem. Ber. 52:1340-1351, 1919. Este método implica la metilación del compuesto de fórmula (II) con yodometano en metanol en presencia de metóxido sódico obtenido in situ mediante reacción del sodio con metanol. 1-MICA es un intermediario conocido, que resulta útil para la producción del fármaco antiemético Granisetron {endo-1-metil-N-(9-metil9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida} y su sal hidrocloruro (ver, por ejemplo, la patente EP nº 0200444). En el procedimiento se obtiene una mezcla de 1-isómeros y 2-isómeros (compuestos III y IV) con un dominio de 1isómero (III).

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25 La cristalización de la mezcla a partir de éter de petróleo proporciona un 1-isómero puro. 1-MICA se obtiene mediantehidrólisis del metil-éster III. Ésta es una ruta no deseable, debido a que implica la utilización de metal sodio para la generación de metóxido sódico. La utilización de metal sodio a escala industrial resulta desventajosa por motivos de seguridad. Además, la selectividad para 1-MICA en este procedimiento es sólo de aproximadamente 2:1 (respecto al 2-MICA) y las etapas de purificación e hidrólisis resultan en rendimientos bajos (aproximadamente del 30%). Un procedimiento alternativo que implica la metilación del compuesto de fórmula (V) ha sido descrito por V. Rousseau y

H.G. Lindwall, JACS 72:3047, 1950.

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Este procedimiento también resulta en una mezcla de isómeros e implica etapas de purificación e hidrólisis. Un procedimiento altamente selectivo en una etapa para producir 1-MICA ha sido descrito en la patente EP nº 323.105 (Beecham Group). El procedimiento comprende la reacción de un agente metilante con ácido indazol-3-carboxílico (ICA) de fórmula (VI) en un solvente polar en el que se disuelve un alcóxido de metal alcalino.

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Los solventes preferentes son los alcanoles inferiores anhidros. El alcóxido de metal alcalino habitualmente se forma in situ mediante reacción de un metal alcalino con el solvente alcanol inferior. Se obtiene 1-MICA con un rendimiento elevado. Sin embargo, se produce hidrógeno en la preparación in situ del alcóxido de metal alcalino, provocando que el procedimiento de preparación de 1-MICA resulte peligroso a escala industrial. Además, durante el curso de la reacción, se forman metil-ésteres de 1-MICA y 2-MICA (aproximadamente 10%). La mezcla de reacción obtenida utilizando este procedimiento contiene al final de la reacción aproximadamente 7% de 2-MICA.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar 1-MICA con un alto rendimiento mediante una reacción de ICA con un agente metilante en un solvente adecuado en presencia de un óxido o alcóxido de un metal del grupo de los alcalino-térreos. El solvente no es necesario que sea anhidro. Según la presente invención, puede obtenerse 1-MICA mediante dicha reacción con pureza más elevada y sin productos secundarios (éster de 1-MICA, éster de 2-MICA y éster de ICA). Según la presente invención, puede obtenerse 1-MICA mediante dicha reacción sin la preparación in situ del alcóxido, y de esta manera el procedimiento de la presente invención resulta sustancialmente menos peligroso. Los óxidos de metal alcalino-térreo se encuentran fácilmente disponibles, son económicos y son seguros. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación del fármaco Granisetron (endo-1-metilN-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida o N-(endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1metilindazol-3-carboxamida) o una sal de los mismos utilizando el procedimiento de la presente invención para preparar 1-MICA. Otros objetivos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Tal como se utiliza en la presente memoria, se utilizan las abreviaturas siguientes: ácido 1-metilindazol-3-carboxílico (1MICA), ácido 2-metilindazol-3-carboxílico (2-MICA), ácido indazol-3-carboxílico (ICA), metil-éster de ácido 1-metilindazol3-carboxílico (éster de 1-MICA), metil-éster de ácido 2-metilindazol-3-carboxílico (éster de 2-MICA), metil-éster de ácido indazol-3-carboxilico (éster de ICA). Más específicamente, la presente invención proporciona el procedimiento mejorado para preparar 1-MICA de fórmula (I), que comprende la reacción de un agente metilante con ICA de fórmula (VI) en un solvente apropiado en presencia de un óxido o alcóxido de metal alcalino-térreo. La transformación de materia prima a producto implica una N-metilación altamente selectiva en posición 1, tal como se ilustra en el Esquema 1.

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Los óxidos y alcóxidos de los metales del grupo alcalino-térreo se encuentran disponibles comercialmente en forma de bases de bajo coste. Estos compuestos son desecantes efectivos y se utilizan extensivamente para secar solventes orgánicos (A.J. Gordon y R.A. Ford, The Chemist's Companion: a handbook of practical data, techniques, and references, Copyright de John Wiley & Sons, 1972, páginas 432 a 435). Aunque los solicitantes no desean restringirse a ninguna teoría en particular, se cree que la reacción se produce mediante la formación inicial del dianión N- y COO- de ICA con el óxido o alcóxido del metal alcalino-térreo. A continuación, el dianión se convierte en 1-MICA con el agente metilante. Resulta necesario un equivalente molar del óxido o alcóxido del metal alcalino-térreo para preparar el dianión de ICA. Preferentemente, se utiliza más de un equivalente molar del óxido o alcóxido respecto a ICA durante el procedimiento.

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Más preferentemente, se utilizan dos equivalentes molares del óxido o alcóxido respecto al ICA durante el procedimiento. Pueden utilizarse óxidos y alcóxidos de magnesio, calcio, estroncio y bario en el procedimiento, y preferentemente el óxido del metal alcalino-térreo se selecciona de entre el grupo que consiste de óxido de calcio, óxido de bario y óxido de magnesio. Entre los ejemplos adecuados del agente metilante se incluyen yodometano, bromometano, sulfato de dimetilo y fosfato de trimetilo u otro compuesto de fórmula CH3X en la que X es un grupo saliente, tal como mesilato o tosilato. Un exceso del agente metilante resulta beneficioso para la reacción. Preferentemente se utilizan habitualmente aproximadamente dos equivalentes molares del agente metilante respecto al ICA, y preferentemente el agente metilante se selecciona de entre el grupo que consiste de sulfato de dimetilo, fosfato de trimetilo y yodometano. En realizaciones preferentes de la presente invención, dicho solvente se selecciona de entre el grupo que consiste de alcanoles C1 a C4 ramificados y lineales. Entre los ejemplos adecuados del solvente se incluyen alcanoles inferiores, tales como metanol, etanol, 2-propanol, 1propanol y terc-butanol, o dimetil-sulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidinona. Preferentemente, el solvente polar es metanol al utilizar óxido (o metóxido) de calcio como base y 1-propanol al utilizar alcóxido de magnesio u óxido de bario como base. La cantidad del solvente de reacción preferentemente es superior a 7 ml, y más preferentemente, de entre 10 y 15 ml por gramo de ICA. La reacción normalmente se lleva a cabo bajo reflujo. La presencia de humedad en la mezcla de reacción durante la reacción de alquilación puede causar una reducción de la regioselectividad. Sin embargo, en el procedimiento descrito en la presente invención, el solvente utilizado no es necesario que sea anhidro debido a que el óxido o alcóxido de metal alcalino-térreo realiza el secado del solvente, siendo simultáneamente la base en la reacción. Debido a la sensibilidad a la humedad de la mezcla de reacción, óptimamente debe llevarse... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar ácido 1-metilindazol-3-carboxílico de fórmula (I):

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que comprende la reacción de un agente metilante con ácido indazol-3-carboxílico de fórmula (VI):

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10 en presencia de un óxido o alcóxido de metal alcalino-térreo en un solvente, formando un compuesto de fórmula (I).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el óxido del metal alcalino-térreo se selecciona de entre el grupo que consiste de óxido de calcio, óxido de bario y óxido de magnesio.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente metilante se selecciona de entre el grupo que consiste de 15 sulfato de dimetilo, fosfato de trimetilo y yodometano.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho solvente se selecciona de entre el grupo que consiste de alcanoles C1 a C4 ramificados y lineales.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el alcóxido de metal alcalino-térreo se forma in situ mediante reacción de un metal alcalino-térreo con el solvente alcanol inferior.

20 6. Procedimiento según la reivindicación 1 para producir Granisetron, que comprende además: convertir el compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (VII):

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25 para producir Granisetron y, opcionalmente, formar una sal de Granisetron.

7. Método según la reivindicación 6, que comprende acoplar el compuesto de fórmula (I) con una amina, con el fin de producir Granisetron.

8. Método según la reivindicación 7, en el que la amina es endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-amina de fórmula

(VIII): 30

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o un derivado o un precursor de la misma.

9. Método según la reivindicación 7, que comprende convertir el compuesto de fórmula (I) en un intermediario de fórmula 5 (IA):

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en la que Q es un sustituyente desplazable por un nucleófilo, y hacer reaccionar el intermediario de fórmula (IA) con una 10 amina, con el fin de producir Granisetron.

10. Método según la reivindicación 9, en el que Q es un halógeno.

11. Método según la reivindicación 9, en el que Q es cloro.

12. Método según la reivindicación 9, en el que la amina es endo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-amina de formula

(VIII): 15

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o un derivado o un precursor de la misma.

13. Método según la reivindicación 6, que comprende formar una sal de Granisetron.

14. Método según la reivindicación 13, en el que la sal es hidrocloruro de Granisetron.